Avmapki和Fakzynja組合的說明應用指南及上市現況

一、名稱：avutometinib and defactinib（膠囊/片劑）

商品名：Avmapki和Fakzynja組合

二、適應症：

Avmapki和Fakzynja組合適用於KRAS突變的複發性低級別漿液性卵巢癌（LGSOC）成年患者的治療，這些患者之前接受過系統性治療。

三、用法用量：

1、患者選擇：根據腫瘤標本中KRAS突變的存在，選擇使用Avmapki-Fakzynja組合治療復發性LGSOC的患者。目前尚無FDA批准的檢測LGSOC中KRAS突變的測試，用於選擇患者接受Avmapki-Fakzynja組合治療。

2、推薦劑量和給藥

（1）AVMAPKI膠囊：膠囊的推薦劑量為3.2mg（四粒0.8mg膠囊），每4週週期的前3週每週兩次（第1天和第4天）口服，直至疾病進展或不可接受的毒性。每次劑量同時服用AVMAPKI，應該與食物一起服用。整個吞嚥膠囊。不要咀嚼、打碎或打開膠囊。

如果劑量錯過超過24小時，請跳過錯過的劑量，並按照規定服用下一個預定劑量。不要同時服用兩劑來彌補錯過的劑量。如果服用AVMAPKI後出現嘔吐，請不要服用額外劑量。按規定服用下一次預定劑量。

（2）FAKZYNJA片劑：片劑的推薦劑量為每4週週期的前3週每天兩次口服200mg（一片），直至疾病進展或不可接受的毒性。將片劑與食物一起服用，整個吞嚥片劑。不要咀嚼、打碎或壓碎藥片。

如果錯過一劑劑量超過6小時，請跳過錯過的劑量，並按照規定服用下一劑預定劑量。不要同時服用兩片來彌補錯過的劑量。如果服用後出現嘔吐，不要服用額外劑量。按規定服用下一次預定劑量。

3、眼部檢查和預防性皮膚藥物

（1）眼科檢查：無論基線檢查結果如何，在第2週期之前以及之後每三個週期進行一次全面的眼科檢查，並按照臨床指示進行。

（2）預防皮膚反應的藥物：在使用Avmapki-Fakzynja組合的至少前2個週期開始和期間：

•局部皮質類固醇（應用於面部、頭皮、頸部、上胸部和上背部）

•全身口服抗生素

4、劑量調整：由於使用Avmapki-Fakzynja組合可能會引起的不良反應，因此其劑量可能需在醫生的指導下進行調整。 AVMAPKI膠囊的劑量可減少至每4週週期的前3週，每週兩次2.4mg；FAKZYNJA片劑的劑量可減少至每4週週期的前3週，每天一次口服200mg；對於減少一次劑量後仍然無法耐受的患者，永久停用Avmapki-Fakzynja組合。

四、不良反應：

在Avmapki-Fakzynja組合的臨床研究中，常見的不良反應包括噁心、疲勞、皮疹、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、水腫、嘔吐、腹痛、消化不良、痤瘡樣皮炎、玻璃體視網膜疾病、口腔炎、瘙癢、視力障礙、便秘、皮膚乾燥、呼吸困難、咳嗽和尿路感染。常見的實驗室異常包括肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、血紅蛋白降低、丙氨酸轉氨酶升高、血膽紅素升高、甘油三酯升高、淋巴細胞計數降低、鹼性磷酸酶升高、血小板計數降低和中性粒細胞計數降低。

五、供應和儲存：

AVMAPKI有0.8mg膠囊，Fakzynja有200mg片劑，將AVMAPKI膠囊和FAKZYNJA片劑冷藏在2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中。

六、作用機制：

Avutometinib是一種MEK1抑製劑。 Avutometinib誘導無活性RAF/MEK複合物的形成，並阻止RAF對MEK1/2的磷酸化。 RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK （MAPK）途徑的調節劑。 Avutometinib抑制MEK1/2和ERK1/2磷酸化以及含有KRAS突變的腫瘤細胞系的增殖。用Avutometinib治療癌細胞增加了磷酸化粘著斑激酶（FAK）的水平。

Defactinib是FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2（Pyk2）的抑製劑，這兩種蛋白是FAK家族中的非受體酪氨酸激酶。 Defactinib在體外和小鼠異種移植模型中抑制癌細胞中的FAK自磷酸化。

Avutometinib與Defactinib聯合應用可增強體外細胞增殖抑製作用和小鼠腫瘤模型（包括LGSOC）的抗腫瘤活性。

七、上市情況：

2025年5月8日，Avmapki-Fakzynja組合通過了美國食品藥品監督管理局（FDA）的批准，將在美國上市出售。

參考資料：https://www.verastem.com/pdf/avmapki-fakzynja-co-pack-full-prescribing-information.pdf