FDA批准Avutometinib聯合Defactinib治療KRAS突變的複發性低度漿液性卵巢癌

FDA已批准加速批准avutometinib加defactinib（Avmapki-Fakzynja組合）治療先前接受全身治療的KRAS突變復發性低度漿液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。

監管決定得到了RAMP-201（NCT04625270）數據的支持，該數據顯示雙峰引起的確診總有效率為44%（95%可信區間[CI]，31%-58%），其中完全有效率為3.5%，部分有效率為40%。 3反應持續時間（DOR）為3.3個月至31.1個月。

低度漿液性卵巢癌是一種罕見且高度復發的癌症，有效的治療選擇有限。 FDA首次批准該疾病是基於對2期RAMP 201試驗的初步分析，在該試驗中，avutometinib和defactinib的聯合使用導致KRAS突變患者的總體緩解率顯著，同時總體耐受性良好。

一、回顧RAMP-201：人口，治療，目標

這項開放標籤的多中心試驗招募了可測量的KRAS突變復發性LGSOC的成年患者（n=57）。要參加，患者必須事先接受至少1次全身治療，包括鉑類治療方案。如果患者符合減瘤手術的條件，正在接受華法林治療，在過去一年內患有需要全身治療的活動性皮膚病，或者患有眼部疾病，則將其排除在外。

患者在4週週期的前3週每週兩次服用3.2mg avutometinib，在4週週期的前3週每天兩次服用200mg defactinib。治療一直持續到疾病進展或無法忍受的毒性。主要終點是盲法獨立審查委員會的ORR和RECIST 1.1標準。他們還評估了DOR和安全性。

患者的中位年齡為60歲（範圍29-87）。大多數患者為白人（75%），ECOG表現狀態為0（72%）。局部測試顯示以下KRAS突變：G12V（53%），G12D（35%），Q61H（3.5%），G12C（1.8%），G12R（1.8%），A146V（1.8%），以及在G12x（1.8%）和密碼子12/13（1.8%）未另外指定的突變。

此外，14%的患者曾接受過1次全身治療；25%，18%和40%的患者分別接受了2、3或3個以上的治療方案。大多數患者曾接受過激素治療（84%）；40%曾接觸貝伐單抗（阿瓦斯丁），21%曾有MEK抑制。

二、安全性

聯合治療的中位持續時間為12個月（範圍0.03-40）。 32%的患者報告有嚴重毒性。 84%和44%的患者分別經歷了由於不良反應（AE）引起的劑量中斷和減少。 AE導致14%的患者永久停用Avmapki-Fakzynja組合。

在試驗中接受雙重治療的患者中，至少有10%經歷過最常見的不良反應包括噁心、疲勞、皮疹、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、水腫、嘔吐、腹痛、消化不良、痤瘡性皮炎、玻璃體視網膜疾病、口腔炎、瘙癢、視力障礙、便秘、皮膚乾燥、呼吸困難、尿路感染、咳嗽、脫髮、頭暈和出血等。

avutometinib加defactinib的批准為患者帶來了急需的治療選擇，並將這種組合確立為複發性低度漿液性卵巢癌攜帶KRAS突變的女性的新護理標準。期待著驗證性3期試驗RAMP 301的進展，期待著繼續支持正在進行的針對有和沒有KRAS突變的女性的這種組合的研究。

參考資料：https://www.onclive.com/view/fda-approves-avutometinib-plus-defactinib-for-kras-mutated-recurrent-low-grade-serous-ovarian-cancer