奈拉替尼/來那替尼在HER2+乳腺癌腦轉移亞群中產生CNS反應

根據在發表的一篇文獻綜述的結果，基於奈拉替尼/來那替尼（Neratinib）的聯合用藥在HER2陽性乳腺癌症伴未經治療/活動或無症狀/穩定腦轉移的患者的治療環境中顯示了一致的中樞神經系統（CNS）療效。

這篇文獻綜述包括前瞻性臨床試驗，這些試驗報告了2期TBCRC 022試驗（NCT01494662）中HER2陽性乳腺癌症患者基於奈拉替尼的聯合方案的CNS特異性數據，該試驗僅納入未治療或活動性腦轉移的患者；以及來自包括無症狀或穩定腦轉移患者的3期NALA（NCT01808573）和2期NEfERT-T（NCT00915018）試驗。癌症腦轉移是疾病復發的常見部位，與HER2陽性轉移性癌症患者的高發病率和死亡率有關。

在臨床實踐中，奈拉替尼與其他經FDA批准的藥物聯合治療HER2陽性乳腺癌症腦轉移患者是一種很有前途的方法，儘管在tucatinib[妥卡替尼]、fam-trastuzumab deruxtecan-nxki[德曲妥珠單抗]和/或ado-trastuzumab emtansine[恩美曲妥珠單抗]進展後的最佳治療順序尚未確定。

例如，一項回顧性薈萃分析顯示，在30.7個月的中位隨訪中，HER2陽性乳腺癌症患者的腦轉移累積發生率為31%（四分位數間距，24.0-34.0）。 2此外，美國的一項現實世界分析顯示，21.5%至36.3%的HER2陽性癌症乳腺癌患者通過其轉移性疾病的第三線治療發生了腦轉移。 FDA批准的專門針對HER2陽性乳腺癌症腦轉移的系統性治療很少。明確旨在評估活動性中樞神經系統疾病的臨床試驗仍然有限，突顯出在這種情況下對新型全身藥物組合的需求尚未得到滿足。

不可逆的全-HER TKI奈拉替尼經FDA批准作為單一療法，用於早期HER2陽性乳腺癌症成年患者的擴展輔助治療，以及與卡培他濱聯合治療晚期或轉移性HER2陽性癌症成年患者，這些患者在轉移環境中接受了至少2種基於抗HER2的治療方案。值得注意的是，在幾項臨床試驗中觀察到奈拉替尼與其他藥物聯合使用的中樞神經系統活性。

一、各試驗的中樞神經系統ORR結果

在TBCRC 022隊列4中，隊列4A、4B和4C的CNS ORR分別為50.0%、29.4%和23.8%。隊列4B和4C各出現一次完全緩解（CR）；其餘的反應是部分反應（PR）。在隊列4B（n=1）和4B（n=4）中觀察到另外五個未經證實的PR。在4A、4B和4C隊列中，神經腫瘤腦轉移（RANO-BM）ORR的反應評估分別為33.3%、35.3%和28.6%。隊列4B中發生1例CR；其餘的反應是PR。在第4A組（n=1）、第4B組（n=1）和第4C組（n=2）中觀察到另外四種未經證實的反應。

在TBCRC 022隊列3中，隊列3A和3B的CNS ORR分別為48.6%和33.3%；這些隊列中的所有CNS反應都是PR。這些隊列中的RANO-BM ORR分別為24.3%和16.7%。隊列3A中另外兩名患者的RANO-BM反應未經證實，至少持續4週。

在NALA CNS亞組中，奈拉替尼組的CNS ORR為26.3%，拉帕替尼組為15.4%。奈拉替尼組觀察到1例CR；所有其他反應都是PR。在NEfERT-T CNS亞組中，奈拉替尼和曲妥珠單抗組的CNS ORR分別為100.0%和33.3%。所有回复均為PR。

二、NALA和NEfERT-T中的其他中樞神經系統相關終點

在NALA CNS亞組中，奈拉替尼組的中位CNS無進展生存期為12.4個月，拉帕替尼組為8.3個月。在1年的隨訪中，奈拉替尼組25.5%的患者需要中樞神經系統疾病干預，而拉帕替尼組為36.0%。在這些相應的組別中，進行性中樞神經系統疾病的1年累積發病率分別為26.2%和41.6%。

在NEfERT-T意向治療人群中，奈拉替尼組進行性中樞神經系統疾病的2年累積發病率為10.0%，曲妥珠單抗組為20.2%。

三、先前治療對TBCRC 022中樞神經系統反應的影響

即使在之前接觸過TKI或之前接觸過與奈拉替尼聯合使用的抗體-藥物偶聯物[T-DM1]的患者中，奈拉替尼基組合的顱內活性仍然存在。在TBCRC 022隊列4C中，在接受奈拉替尼聯合T-DM1治療的既往T-DM1暴露患者中，2023年10月31日數據截止時，根據容量標準的最佳CNS反應包括CR（n=1）、PR（n=4）、穩定疾病（n=9）和進展性疾病（n=2）。

在TBCRC 022隊列3B中，在接受奈拉替尼聯合卡培他濱治療的既往拉帕替尼暴露患者中，根據體積標準，有4名患者有反應。

四、安全調查結果

在所有試驗中，最常見的3級或更高毒性是腹瀉，大約每4名患者中就有1名出現腹瀉。 TBCRC 022和NALA在第1週期需要進行初級腹瀉預防。任何類型的4級不良反應（AE）都很少見。

具體而言，在TBCRC 022隊列4中，22.7%的患者報告了3級腹瀉；未觀察到4級腹瀉。該隊列中的患者在第1週期需要接受洛哌丁胺和考來替泊預防治療。總體而言，隊列4中超過10%的患者發生的任何級別的不良事件包括腹瀉、疲勞、天冬氨酸氨基轉移酶水平升高、噁心、丙氨酸氨基轉移酶水平升高、厭食和血小板計數降低。

該隊列中與治療相關的停藥最常見的原因是中樞神經系統進展或複發（n=26）和毒性（n=5）。該隊列中沒有報告治療引起的死亡。在臨床實踐中，腹瀉現在通常使用奈拉替尼劑量遞增或止瀉預防措施進行治療，這些措施從第1週期開始，一直持續到第2週期。然而，這些策略尚未在接受奈拉替尼聯合T-DM1治療的患者中得到正式探索。

參考資料：https://www.onclive.com/view/neratinib-generates-cns-responses-across-her2-breast-cancer-brain-metastases-subgroups