基因組變化可能導致結直腸癌患者對索托拉西布KRAS G12C+組合耐藥

根據在2025 年發表的CodeBreaK 300 3期試驗（NCT05198934）的生物標誌物結果，DNA甲基化失調、RTK途徑改變和KRAS擴增可能導致KRAS G12C突變轉移性結直腸癌（mCRC）患者對索托拉西布（AMG510，Sotorasib）加帕尼單抗（Panitumumab）的耐藥性。

在索托拉西布/帕尼單抗和研究者的選擇組中，顯示緊急改變的基因分佈是可比的，平均每個患者中觀察到5個攜帶緊急突變的基因（P=0.99）。此外，在研究組和對照組中，攜帶10個以上緊急改變基因的患者比例相似（P=0.62）。

數據顯示，在研究的各個治療組中，出現的改變模式相對不同。此外，各治療組在ERBB2和MET改變方面存在數值差異，儘管在統計學上不顯著。在研究者的選擇組（n=34）中，ERBB2的改變率為14.7%（95%CI，6.4%-30.1%），在索托拉西布240mg加帕尼單抗組（n=33）中，為9.1%（95%CI，3.1%-23.6%），在索托拉西布960mg加帕尼單抗組（n=32）中為6.3%（95%CI，1.7%-20.1%）。此外，各組MET改變率分別為5.9%（95%置信區間，1.6%-19.1%）、6.1%（95%可信區間，1.7%-19.6%）和18.8%（95%CI，8.9%-35.3%）。

總體而言，49.2%接受索托拉西布/帕尼單抗治療的患者和17.6%接受研究者選擇的治療的患者除G12C外，還出現了RAS變異。研究者選擇組中出現KRAS拷貝數變異拷貝數的中位數為2.05，240mg組為4.24，960mg組為4.18。

在3名在960mg劑量組的索托西布中出現部分反應並在治療結束時有可用樣本的患者中，所有患者都在DNMT3A和KRAS拷貝數增加方面發生了獲得性突變。此外，DNMT3A中的獲得性突變與改善的客觀反應獨立相關（P=0.007；OR，Inf；95%CI，2.14-Inf）。

CodeBreaK 300治療組的突發基因組改變分佈、流行率和模式相似，正在探索原發性和獲得性耐藥性的其他機制，包括野生型KRAS的喪失，以確定其與治療組療效的關係。

在CodeBreak 300研究中，160名KRAS G12C突變的轉移性CRC患者被隨機分配為1:1:1，接受研究者選擇的曲氟尿苷/替匹嘧啶（Lonsurf）或瑞格非尼（Stivarga；n=54），每天240毫克的索托拉西布加上每兩週6毫克/千克的帕尼單抗（n=53），或每天960毫克的索托拉西布加相同劑量的帕尼單抗（n=52）。 2每組中分別有34、33和32名患者有成對的基線疾病進展循環腫瘤DNA（ctDNA）樣本用於該生物標誌物分析。

根據盲法獨立中央審查，該試驗的主要終點是無進展生存期。在這項探索性分析中，結果是Guardant INFINITY 753基因測定檢測到的緊急改變，這些改變在組織或ctDNA樣本的基線時不存在，但在ctDNA疾病進展時存在。

根據研究人員的說法，致病性變異的低患病率代表了他們研究的局限性，這表明由於統計測試可能不足，因此應謹慎解釋數據。其他限制包括CodeBreak 300缺乏專門告知生物標誌物假設的能力，以及包括3名有反應的患者在內的分析人群，這限制了破譯繼發耐藥性機制的能力。

參考資料：https://www.lumakras.com/