阿達格拉西布加帕博利珠單抗在KRAS G12C+非小細胞肺癌產生反應

根據在2025 年提交的KRYSTAL-7期試驗（NCT04613596）的數據，在帕博利珠單抗（pembrolizumab）中添加阿達格拉西布（Adagrasib）對KRAS G12C突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者產生了療效和生存信號。根據研究者的評估，所有患者的總體反應率（ORR）為44%（95%CI，36%-53%）；1%的患者完全緩解，43%的患者部分緩解，37%的患者病情穩定，8%的患者病情進展，11%的患者無法評估（NE）。疾病控制率為81%（95%CI，74%-87%）。

在生物標誌物可評估人群中，PD-L1腫瘤比例評分（TPS）低於1%的患者的ORR為36%（90%CI，23%-50%），PD-L1-TPS為1%至49%的患者的or為41%（90%CI25%-58%），50%或以上的患者的ORS為61%（90%CI-46%-74%）。中位無進展生存期（PFS）為11.0個月（95%CI，5.8-14.0）。 12個月時，PFS率為48%，18個月時為38%。中位總生存期（OS）為18.3個月（95%CI，14.3-不可評估[NE]）。 12個月時的OS率為62%，18個月時為52%。中位隨訪時間為22.8個月。值得注意的是，30%的患者接受了後續的抗癌治療，其中包括化療（n=21）或檢查點抑製劑化療（n=9）。

PD-L1 TPS低於1%的患者的中位PFS為8.2個月（95%CI，2.7-13.6），TPS為1%至49%的患者為13.5個月（95%CI，2.3-NE），50%或以上的患者為27.7個月（95%CI，9.6-NE）。 12個月時，無進展生存率分別為38%、53%和65%，而18個月時分別為29%、37%和51%。 PD-L1 TPS低於1%的患者的中位OS為15.5個月（95%CI，9.6-NE），1%至49%的患者為14.3個月，95%CI，8.3-NE，50%或以上的患者未達到中位OS（95%CI、19.4-NE）。 12個月時的OS率分別為58%、57%和78%，而18個月時分別為42%、48%和69%。

在KRYSTAL-7第2期研究中，一線阿達格拉西布加帕博利珠單抗在KRAS G12C突變型NSCLC患者的無化療方案中表現出了良好的療效。 PD-L1 TPS為50%或更高的患者的療效得到了增強。治療升級，如同時化療，可能對PD-L1 TPS低於50%的患者和某些其他高危患者有用。

該試驗評估了150名患者，他們每天兩次口服400mg阿達格拉西布，每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗。如果患者患有KRAS G12C突變的晚期、不可切除或轉移性非小細胞肺癌，則有資格接受治療；既往未接受過晚期或轉移性疾病的全身治療；已知的PD-L1 TPS；並接受神經穩定的腦轉移治療。主要終點是每位研究者的ORR評估。次要終點包括每位研究者評估的反應持續時間和無進展生存期，以及OS和安全性。

總體而言，99%的患者接受了治療，77%的患者停藥，28%的患者病情進展，22%的患者出現不良反應，9%的患者整體健康狀況惡化，8%的患者死亡，7%的患者退出治療，不到1%的患者失訪。值得注意的是，總體人群和生物標誌物可評估人群的患者傾向相似。

關於基於PD-L1狀態的安全性，96%的TPS低於50%的患者有任何與治療相關的不良反應（TRAE），57%的患者有3級，14%的患者有4級，3%的患者有5級。 68%的患者發生了導致阿達格拉西布劑量中斷的不良反應，53%的患者減少了阿達格拉西布的劑量，5%的患者停藥，20%的患者停用藥，7%的患者停聯合用藥，其中24%的患者出現了任何級別的免疫相關不良反應。

對於PD-L1 TPS為50%或以上的患者，93%有任何級別的TRAE，59%有3級，6%有4級，0%有5級。 65%的患者發生了導致阿達格拉西布劑量中斷的不良反應，41%的患者減少了阿達格拉西布的劑量，9%的患者停藥，11%的患者停了帕博利珠單抗，6%的患者聯合停藥，19%的患者出現了任何級別的免疫相關不良反應。

對於所有患者，95%有任何級別的TRAE，58%有3級，11%有4級，2%有5級。 67%的患者發生了導致阿達格拉西布劑量中斷的TRAE，48%的患者減少了阿達格拉西布的劑量，7%的患者停藥，17%的患者停服了帕博利珠單抗，以及7%的患者停用了聯合用藥。 22%的患者發生了任何級別的免疫相關不良事件。

最常見的任何級別的TRAE包括噁心（56%）、腹瀉（47%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（ALT；40%）和天冬氨酸轉氨酶升高（AST；36%）。最常見的3級或更高級別TRAE包括AST升高（14%）、脂肪酶升高（13%）和ALT升高（11%）。 此外，免疫相關不良事件包括肺炎（12%）、甲狀腺功能減退（7%）、肝炎（4%）、腎上腺功能不全（2%）和甲狀腺功能亢進（1%）。

參考資料：https://www.onclive.com/view/adagrasib-plus-pembrolizumab-generates-responses-in-kras-g12c-nsclc