耐藥機制對於指導EGFR+非小細胞肺癌的奧希替尼治療後的治療選擇至關重要

一線奧希替尼/泰瑞沙（Osimertinib）或聯合療法對攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者產生耐藥性後的第二線治療途徑。這些包括二次突變靶向治療；基於化療的治療，包括埃萬妥單抗（amivantamab）加化療的3期MARIPOSA-2試驗（NCT04988295）方案，有或沒有拉澤替尼（lazertinib）；以及抗體-藥物偶聯物（ADC），如patitumab deruxtecan（HER3-DXd）和德達博妥單抗（datopotamab deruxteca；Dato DXd；Datroway）。隨著擺脫一線EGFR突變NSCLC一刀切的時代，現在至少有3種尺寸，可能還會有更多。

儘管MET擴增仍然是EGFR突變型NSCLC耐藥性的核心驅動因素，但其他耐藥性改變，包括涉及EGFR本身或其他致癌途徑的二次突變和融合，都有可能通過靶向治療來實現。只要有安全數據指導選擇，檢測RET融合等繼發性耐藥突變可能有助於考慮聯合方法。然而，儘管出現了新的耐藥驅動因素，EGFR突變仍然存在。因此，除非在化療的背景下，否則完全放棄EGFR靶向策略可能會損害療效。

一、在奧希替尼中加入賽沃替尼顯示出治療奧希替尼耐藥疾病的潛力

回顧了支持在對奧希替尼產生獲得性耐藥性的情況下抑制MET的臨床數據。 SAVANNAH 2期（NCT03778229）和SACHI 3期（NCT05015608）試驗的結果均在2025年公佈，表明賽沃替尼（savolitinib）和奧希替尼聯合使用對無進展生存期（PFS）有益。在SAVANNAH，接受賽沃替尼聯合奧希替尼治療的患者中位無進展生存期為8.3個月（95%置信區間，5.8-15.1），而接受賽沃替尼聯合安慰劑治療的患者為3.6個月（95%CI，1.4-5.7）（HR，0.27；95%置信區間：0.13-0.57）。中位反應持續時間（DOR）為9.9個月。 2

同樣，在SACHI中，賽沃替尼聯合奧希替尼的中位PFS為8.2個月（95%CI，6.9-11.2），而化療為4.5個月（95%CI，3.0-5.4）（HR，0.34；95%CI，0.23-0.49；P<.0001）。 3聯合用藥的中位總生存期為22.9個月（95%CI，16.8-不可評估），化療為17.7個月（1995%CI，14.9-26.3），儘管這些數據仍在不斷發展。

將MET抑製劑與奧希替尼聯合使用會導致MET相關的不良反應，如水腫。她還強調了MET改變的異質性，這通常涉及過表達或擴增，而不是點突變。對於MET，經常處理的是表達水平、擴增或蛋白質水平，而不僅僅是突變。 MET在耐藥性背景下的突變，與其說是突變，不如說是更高水平的表達。

二、奧希替尼後化療方案的現狀

儘管賽沃替尼仍處於研究階段，但其他具有可用安全數據的MET靶向藥物也可以在標籤外與EGFR TKI聯合使用。

埃萬妥單抗是一種靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，已獲得美國食品藥品監督管理局批准，是該環境下的一種相關治療選擇。在2023年提交的MARIPOSA-2試驗的數據支持在奧希替尼治療進展後將埃萬妥單抗加入化療。在中位隨訪8.7個月時，埃萬妥單抗聯合化療與單獨化療相比顯著改善了PFS（HR，0.48；95%CI，0.36-0.64；P<0.001）。這種組合也顯示了OS的有利趨勢（HR，0.77；95%CI，0.49-1.21），儘管OS數據仍然不成熟。

此外，在2025年提交的基於奧希替尼耐藥機制的埃萬妥單抗療效分析的最新數據顯示，埃萬妥單抗聯合化療改善了基線時ctDNA可檢測患者（HR，0.49；95%CI，0.36-0.68；P<0.0001）和TP53共突變患者的PFS（HR，0.63；95%CI，0.44-0.92；P=.014）。

基於鉑的化療方案的作用，如卡鉑聯合培美曲塞，無論是否繼續使用奧希替尼，這是其他EGFR抑製劑出現之前爭論的一個突出領域。她說，這一決定在很大程度上仍取決於患者特異性因素和潛在的抵抗機制。其他基於化療的組合包括卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗（bevacizumab）和阿替利珠單抗（atezolizumab），以及卡鉑、培美曲塞和依沃西單抗（ivonescimab）。

第一種方法讓人回想起許多其他在EGFR突變疾病中結合VEGF和免疫療法的藥物。每一項研究化療加或減VEGF和免疫治療的試驗都是陽性的。化療加VEGF TKI加或減免疫療法的試驗都不是陽性的。 .

參考資料：https://www.onclive.com/view/understanding-underlying-resistance-mechanisms-is-vital-for-guiding-treatment-selection-post-osimertinib-in-egfr-nsclc