破局HER2阳性肿瘤：图卡替尼/妥卡替尼临床应用新进展与全球药物可及性分析

引言：HER2 靶向时代的新拓展

自从曲妥珠单抗（trastuzumab）等抗 HER2 抗体问世以来，HER2 阳性肿瘤（尤其是乳腺癌）治疗取得了显著进展。但在许多情况下，抗体类药物在穿透血–脑屏障、在肿瘤耐药背景下的作用受到限制。/妥卡替尼（Tucatinib，又称图卡替尼、TUKYSA）作为一种口服的小分子 HER2 酪氨酸激酶抑制剂，其设计旨在提高对 HER2 信号通路的抑制能力，并兼具一定的中枢神经系统作用。随着近年来多个临床研究相继公布，妥卡替尼正逐步显现其在乳腺癌、结直肠癌，乃至更广泛 HER2 驱动肿瘤中的潜力。

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1. 妥卡替尼在 HER2+ 乳腺癌中的最新进展

1.1 HER2CLIMB 及其后续结果巩固地位

妥卡替尼最初获得广泛关注，是基于 HER2CLIMB 研究。该研究允许有脑转移的 HER2+ 乳腺癌患者入组，其结果显示，妥卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨组相比对照组在无进展生存期（PFS）和总生存（OS）上均有显著获益。该研究中，在有脑转移的患者亚组中，妥卡替尼组合使中位 OS 延长 9.1 个月，中位 CNS-PFS 也显著优于对照。

在最近几个月，还有新的组合研究结果陆续公布。例如，HER2CLIMB-02 研究探索将妥卡替尼加入于 T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治疗中。最新报道显示，与单用 T-DM1 相比，加入妥卡替尼可将疾病进展或死亡的风险进一步降低（研究中位 PFS 从 7.4 个月提升至 9.5 个月）。这一结果虽然在疗效提升上并非革命性跨越，但表明妥卡替尼在后线或既有抗 HER2 抗体药物基础上的价值正在被持续挖掘。

整体来看，目前妥卡替尼在 HER2+ 乳腺癌中的地位已逐渐稳固，并在组合、后线或特殊亚型中继续探索，其作用范围正在演变为更具策略性的选择。

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1.2 “迁移性 + 脑转移”患者的治疗选择新视角

在临床实践中，脑转移是 HER2+ 乳腺癌常见的进展部位之一，传统抗体药物（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）因分子较大、穿透血–脑屏障能力有限，在脑内控制效果并不理想。妥卡替尼作为小分子 HER2 抑制剂，本身具有一定的中枢神经系统渗透性（尽管不如某些小分子 EGFR 抑制剂那样显著）被认为具有一定的脑转移控制潜力。

有研究指出，在有脑转移的患者亚组中，妥卡替尼组合可显著延长中位 OS（例如 21.6 个月 vs 12.5 个月）以及中位 CNS-PFS（9.9 个月 vs 4.2 个月）。基于这些数据，欧洲 ESMO 和美国 ASCO 等指南已经将妥卡替尼 + 卡培他滨 + 曲妥珠单抗作为在脑转移存在时的备选之一，在多学科协作背景下延缓局部治疗（如放疗、手术）的时机。

近年来，一些报导还指出，在脑转移稳定、体内病灶控制良好情况下，将妥卡替尼作为维持或切换方案可能具备可行性。但需要指出的是，目前尚缺乏明确一线前瞻性数据支持此策略。

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2. 妥卡替尼在 HER2+ 结直肠癌中的“跨界”尝试

2.1 MOUNTAINEER 研究推动 FDA 加速审批

2023 年，FDA 批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗用于 RAS 野生型、HER2 阳性的不可切除或转移性结直肠癌（作为加速批准）。该批准基于 MOUNTAINEER 研究（NCT03043313），该研究纳入 84 例患者，在此前接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康方案治疗失败的背景下给予妥卡替尼 + 曲妥珠单抗。

在这项研究中，该组合实现了约 38% 的客观缓解率（objective response rate, ORR）和稳定疾病控制率（disease control rate）较高的表现。FDA 的加速批准强调了其在“难治 HER2+ 结直肠癌”治疗中的未满足需求。有评论指出，这一批准不仅标志妥卡替尼首次进入结直肠癌领域，也反映出靶向治疗理念向更多癌种扩展的趋势。

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2.2 首线结合方案探索：mFOLFOX6 + 妥卡替尼 + 曲妥珠单抗

更为前沿的是，一项早期研究正在探索将妥卡替尼加入标准化疗方案用于 HER2+ 结直肠癌的一线治疗。例如，有研究正在考察 mFOLFOX6（含氟嘧啶 + 奥沙利铂方案）联合妥卡替尼 + 曲妥珠单抗的安全性和初步疗效。如果该组合在安全性许可下能够展现较好的疗效，有望改变目前 HER2+ 结直肠癌的治疗顺序。

不过，这类尝试仍处于早期阶段，尚未形成足够规模的对照数据。未来能否在一线治疗中超越标准化疗 + 抗 EGFR / 抗 VEGF 方案，需要谨慎观察。

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2.3 结直肠癌中 HER2 靶向的挑战与策略

即便在 HER2+ 结直肠癌中，妥卡替尼发挥作用也面临挑战。已有研究指出，单纯的 HER2 靶向策略（包括双靶向抗体或小分子联合）在一部分患者中可能出现早期进展（primary resistance），其机制与肿瘤内部异质性、共驱动信号通路激活、HER2 拷贝数低、RTK/MAPK 通路旁路激活等因素相关。

因此，在未来，选择更精细的基因组筛选（包括 HER2 拷贝数、共存突变、ctDNA 动态监测等）可能是提升靶向成功率的关键。此外，抗体-药物偶联（ADC）、双特异抗体、小分子 + 抗体组合、免疫治疗联用等策略，也被视为未来突破口。

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3.xa0国内可及性与全球准入挑战

3.1 国内尚未上市与政策阻碍

正如指出，妥卡替尼（Tucatinib）的原研药尚未在中国市场获得上市批准，因此尚不能纳入国内医保体系。这是包括注册审批、临床试验数据、国内适应症验证、药物审批路径等多重复杂因素共同作用的结果。

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3.2 国际准入与定价压力

在欧美、日本、欧盟等多个地区，妥卡替尼已获批用于 HER2+ 乳腺癌，有些国家还在考虑或已纳入结直肠癌适应症。欧洲药监局（EMA）对 Tukysa 的评估中规定，在 HER2+ 局部进展或转移性乳腺癌患者、至少经过两种抗 HER2 治疗失败后可使用妥卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗组合。然而，各地区价格和报销政策差异较大，生产的原研药（150mg×84片）在欧盟的定价，折合人民币为四万多元。

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3.3 仿制药 / 国际合作 / 进入中国市场的策略路径

在尚未上市的国家（如中国），仿制药或引进版本（经授权或“进口仿制”）可能是较快获得可及性的路径。某些地区已有妥卡替尼仿制药上市（例如老挝东盟制药），生产的150mg×60片规格仿制药，价格大约在两千多人民币。

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四、结语

妥卡替尼作为一个较新的 HER2 小分子抑制剂，其进入乳腺癌、向结直肠癌“跨界”尝试、以及在脑转移患者中的作用，使其成为当下 HER2 靶向治疗领域极具亮点的候选药物。

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参考资料：

Tucatinib plus trastuzumab demonstrates safety, efficacy in HER2-mutated breast cancer. Pharmacy Times.

Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive metastatic colorectal cancer (PubMed)

Tucatinib Combinations in HER2+ Breast Cancer: HER2CLIMB-02 & HER2CLIMB-05 (OncLive)

FDA grants accelerated approval to tucatinib with trastuzumab for colorectal cancer. U.S. FDA

Clinical Trials Using Tucatinib (Cancer.gov / NCI)