图卡替尼/妥卡替尼/曲妥珠单抗对HER2突变的转移性乳腺癌产生持久反应

2期SGNTUC-019试验（NCT04579380）的最终分析结果表明，在既往接受过晚期/转移性全身治疗的HER2-突变转移性乳腺癌癌症患者中，图卡替尼/妥卡替尼（Tucatinib）和曲妥珠单抗（trastuzumab）联合治疗具有持久的抗肿瘤活性和较高的疾病控制率（DCR）。

在31名可评估的患者中，确认的客观反应率（ORR）为41.9%（90%CI，26.9%-58.2%）。中位反应持续时间（DOR）为18.2个月（90%CI，4.7-23.1），DCR为80.6%（90%CI，65.3%-91.2%）。中位反应时间（TTR）为1.4个月（范围为1.2-6.2）。最终分析时的中位随访时间为24.9个月。

经过额外10个月的随访，图卡替尼联合曲妥珠单抗已显示出具有临床意义的疗效，对研究治疗具有持久的反应，同时在重度预处理、HER2-突变转移性癌症患者中继续显示出良好的耐受性。

一、SGNTUC-019研究设计和背景

SGNTUC-019是一项开放标签、2期、全球篮式试验，评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗（含或不含氟维司群（Faslodex））治疗既往治疗、局部晚期、不可切除或转移性HER2改变实体瘤患者的安全性和有效性。癌症队列专门招收了北美、欧洲和亚洲的患者。

癌症队列中符合条件的患者需要患有不可切除的局部晚期或转移性疾病，这些疾病携带下一代测序（NGS）——在没有HER2过表达或扩增的情况下识别出HER2突变。其他关键纳入标准包括至少1次局部晚期或转移性疾病的全身治疗期间或之后的疾病进展，如果患者患有激素受体（HR）阳性疾病，则之前使用CDK4/6抑制剂，根据RECIST 1.1标准可测量的疾病，以及ECOG性能状态为0或1。

患者在21天的周期内每天两次口服300mg的tucatinib。在第1个周期的第1天以8mg/kg的剂量静脉注射曲妥珠单抗，然后在随后的第1个循环中以6mg/kg的剂量注射。对于HR阳性肿瘤患者，肌肉注射氟维司群，剂量为500mg，每4周一次，在第1周期的第15天增加一剂。

试验的主要终点是研究人员评估的ORR。次要终点包括DOR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。前24周每6周进行一次疾病评估，之后每12周进行一次评估，根据RECIST 1.1标准确定反应。

基线患者特征显示，87%的入组患者HR阳性，所有患者均接受氟维司群治疗。此外，58%的患者有小叶组织学，在晚期/转移性环境中，既往治疗线的中位数为3条。

初步结果显示，中位随访时间为15个月，确认的ORR为41.9%，中位DOR为12.6个月。中位无进展生存期为9.5个月，中位总生存期为20.1个月。腹泻是最常见的不良反应（AE），65%的患者出现腹泻，13%的患者出现3级或更高级别的腹泻。值得注意的是，没有因不良事件而中断治疗。

二、安全性分析

图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗通常耐受良好。在纳入安全人群的31名患者中，所有患者都发生了任何级别的治疗紧急不良事件（TEAE），52%的患者出现了3级或更高级别的TEAE。29%的患者报告了严重的TEAE。

没有TEAE导致死亡，也没有因毒性而中断所有研究治疗。2名患者（6%）因TEAE而停止任何一项研究治疗，两名患者均停止使用图卡替尼；没有患者停用曲妥珠单抗或氟维司群。重要的是，自初步分析以来，没有报告其他中断。

由于TEAE导致的图卡替尼剂量调整相对常见，39%的患者需要中断治疗，23%的患者需要减少剂量。图卡替尼治疗的中位持续时间为9.0个月（范围为0.7-31.7），平均治疗时间为10.7个月（标准差为9.1个月）。该治疗具有良好的耐受性，图卡替尼停药率为6%，没有因TEAE死亡。这些结果支持图卡替尼加曲妥珠单抗作为既往治疗过HER2-突变转移性乳腺癌癌症患者的潜在治疗选择。

参考资料：https://www.onclive.com/view/tucatinib-trastuzumab-yields-durable-responses-in-her2-mutated-metastatic-breast-cancer