相同的途径，不同的概况：阿培利司、卡匹色替和伊那利塞的临床考虑

阿培利司（Alpelisib）-Piqray是一种第一类PIK3CA-靶向激酶抑制剂，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与氟维司群（Fulvestrant；Falsodex；AstraZeneca）联合用于激素受体（HR）阳性、HER2-阴性、PIK3CA--突变转移性乳腺癌癌症患者。批准后，美国食品药品管理局批准卡匹色替-capivasertib（Truqap；AstraZeneca）在与阿培利司相同的人群中使用氟维司群，但在2020年PIK3CA/AKT/PTEN途径中存在1个或多个突变。哌柏西利（Ibrance；辉瑞公司）和氟维司群与具有PIK3CA突变的阿培利司和卡匹色替在同一人群中。对于具有突变的患者，每种药物在治疗中都有独特的地位，但在开始治疗前应考虑其相似性和差异性。

PIK3CA、AKT和PTEN突变代表了癌症中一些最常见的遗传变异，约三分之一的病例中存在。编码PI3K催化亚基p110a的PIK3CA基因的突变活性导致P13K的组成性激活，导致癌症HR阳性的内分泌抵抗。这似乎是雌激素受体/孕酮受体阳性和HER2阴性疾病患者化疗治疗的负面预后和预测因素。通过使PIP3去磷酸化来抑制PI3K/AKT途径，从而限制AKT活化。PTEN的缺失导致AKT活化增加和生长失控。阿培利司抑制PI3K-α，其阻断导致细胞死亡的信号传导，而且会导致PI3K降解导致细胞死亡。这使得阿培利司能够克服旧PI3K抑制剂的耐药性。相比之下，卡匹色替是一种泛AKT抑制剂，可以阻断所有主要形式的AKT（1、2和3），并停止PI3K的下游信号传导。

在一项3期、随机、双盲安慰剂对照试验中，对患有HER2阴性和HR阳性乳腺癌症的绝经后妇女和男性进行了阿培利司研究（NCT02437318）。根据肿瘤突变状态，将患者分入2个队列（PIK3CA突变与非PIK3CA变异）。在每个队列中，患者以1:1的比例随机分配，接受阿培利司，每日300mg，氟维司群或安慰剂，氟维司群。该试验的主要终点是PIK3CA突变队列中的无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）和反应率。阿培利司组的中位PFS（mPFS）为11.0个月，而5.7个月（进展或死亡的风险比为0.65；95%CI为0.50至0.85；P<0.001）。试验中，阿培利司加氟维司群的探索性中位OS（mOS）为39.3个月。

在这项试验之后，一项基于最近治疗的2期试验有3个不同的队列（NCT03056755）。队列a包括以前接受过CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗的患者；其中，50.4%的患者在接受阿培利司和氟维司群治疗6个月后仍未出现进展。队列B包括在CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗后进展的患者，随后接受阿普利西布联合来曲唑治疗，其mPFS为5.7个月。队列C包括接受过其他治疗的患者，mOS为5.6个月。

卡匹色替在一项评估HR阳性/HER2阴性局部晚期乳腺癌癌症患者的3期双盲安慰剂对照试验（NCT04305496）中进行了研究。纳入标准包括使用或不使用CDK 4/6抑制剂的芳香化酶抑制剂进展的患者。在本试验中，卡匹色替与氟维司群联合使用。主要终点是PIK3CA、AKT或PTEN改变人群和总体人群的PFS。在总体人群中，mPFS为7.2个月（HR 0.60，95%CI 0.51-0.71 P<.001），在AKT途径改变的人群中，mPFS为7.3个月（心率0.50，95%CI 0.38-0.65，P<0.001）。在总体人群中，卡匹色替的客观反应率为22.9%，在AKT途径改变的人群中为28.8%。本研究还评估了与健康相关的生活质量，显示中位恶化时间为24.9个月，尚未达到OS。

一项3期、双盲、安慰剂对照研究调查了在完成辅助内分泌治疗后12个月内或内进展的HR阳性/HER2阴性、PIK3CA-突变的乳腺癌癌症患者（NCT05646862）中的伊那利塞加哌柏西利和氟维司群。主要终点为PFS，与7.3个月相比为15个月（HR 0.43 95%CI 0.32-0.59 P<0.001）。客观缓解率为58%,中位缓解持续时间为19.2个月。基于大约34个月的中位随访，mOS为34个月。接受化疗的时间为35.6个月，并且倾向于接受化疗

关键试验中报告的最常见不良反应（AE）。阿培利司最常与高血糖症有关；然而，通过早期干预策略，停药率显著降低，包括在高血糖的最初迹象时开始服用二甲双胍，使用预防性抗组胺药预防皮疹，以及在腹泻发作时服用洛哌丁胺。卡匹色替的高血糖率为2.3%。伊那利塞没有3级或4级皮疹的报告，但26%的患者出现了所有级别的皮疹。

PIK3CA抑制剂大大扩展了癌症HR阳性患者的选择范围。尽管所有3种药物都作用于AKT途径，但每种药物在疗效和副作用方面都存在差异。阿培利司具有临床意义的益处，但似乎更高的不良事件发生率，如高血糖和皮肤病反应。卡匹色替包括基于生物标志物的更广泛的患者选择，是有高血糖风险的患者的良好替代品。伊那利塞对PI3K具有高度选择性，可提供良好的结果，但与哌柏西利联合使用时也会出现中性粒细胞减少症和口腔炎。

在临床实践中，这些药物的选择应以分子图谱、先前的治疗路线、合并症和患者偏好为指导。目前缺乏持续的直接比较，但现实世界的数据和未来的试验对于完善这些靶向药物在不断发展的治疗环境中的测序和最佳整合至关重要。

参考资料：https://www.pharmacytimes.com/view/same-pathway-different-profiles-clinical-considerations-for-alpelisib-capivasertib-and-inavolisib