贝组替凡联合帕博利珠单抗和仑伐替尼在晚期透明细胞肾细胞癌中显示潜力

根据2025年ESMO大会上提交的1/2期KEYMAKER-U03试验（NCT04626479）的子研究3A的结果，与多种其他基于帕博利珠单抗（pembrolizumab）的三联疗法相比，使用贝组替凡（Welireg）联合帕博利珠单抗和仑伐替尼/乐伐替尼（Lenvatinib）治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的疗效结果有所改善。

一线三联疗法在标准三联疗法的基础上增加了新的作用机制，这可能是治疗晚期透明细胞肾细胞癌的一种有前景的方法，强效和选择性的HIF-2α抑制剂贝组替凡是治疗晚期肾细胞癌之前抗PD-（L1）和VEGFR-TKI疗法的一种方法，可能是一线新型三联疗法的一个非常合适的候选者。

对于KEYMAKER-U03伞式1/2期试验的子研究3A（NCT04626479），研究人员试图评估基于帕博利珠单抗的新型方案作为晚期ccRCC的一线治疗。这项研究采用了一种自适应设计，其中实验臂与连续入组的参考臂在滚动的基础上添加和/或停用。每个实验臂都有10名患者的安全导入阶段。

经RECIST v1.1可测量的组织学确诊为局部晚期或转移性ccRCC的患者，既往未接受过晚期RCC的全身治疗，KPS评分至少为70%的患者有资格参加本研究。在安全性导入阶段之后，该研究进入了随机阶段。在此阶段，患者被随机分配到5个组中的2:1至1个组。

第1组包括每3周静脉注射800mg/200mg的联合favezelimab/帕博利珠单抗，以及每天口服20mg的仑伐替尼。第2组包括每3周静脉注射200/200mg的quavonlimab/帕博利珠单抗联合制剂，加上每日口服120mg的贝组替凡。第3组包括每6周静脉注射25mg/400mg的联合quavonlimab/帕博利珠单抗，加上每天口服一次20mg的仑伐替尼。第4组包括每日一次口服120mg贝组替凡，每6周静脉注射400mg帕博利珠单抗，每日一次服用20mg仑伐替尼。一个同时进行的参考组包括每6周静脉注射帕博利珠单抗400mg，加上每天口服一次仑伐替尼20mg。

主要终点是RECIST v1.1通过盲法独立中央审查（BICR）测量的总体反应率（ORR）以及安全性。次要终点包括RECIST v1.1和BICR的反应持续时间（DOR）和无进展生存期，以及总生存期（OS）。Suarez Rodriguez报告的ORR如下：

•第1组：中位随访时间为39.2个月（范围为28.8-44.6个月），ORR为62.7%（95%CI:48.1-75.9）。

•第2组：中位随访16.4个月（范围11.8-23.4个月），ORR为42.5%（95%CI:31.5-54.1）。

•第3组：中位随访时间为22.1个月（范围为13.5-40.6个月），ORR为71.3%（95%CI:60.0-80.8）。

•第4组：中位随访时间为23.4个月（范围14.1-41.0个月），ORR为77.5%（95%CI:66.8-86.1）。

•参考组：中位随访时间为21.2个月（范围11.9-44.4个月），ORR为80.6%（95%CI:68.6-89.6）。

在各个组别中，分别有5名（9.8%）、4名（5.0%）、5名（6.3%）、10名（12.5%）和4名（6.5%）患者观察到完全缓解。

在第1组中，DOR和PFS的数值与参考组相似。发现第2组的治疗方案并不优于参考组。对于第3组，第3组的中位DOR为25.0个月（范围为2.4-37.1+个月），参考组为25.6个月（幅度为1.4+-27.6个月）。第4组“中位反应持续时间为33个月，而参考组为26个月”。第4组的中位无进展生存期为31.8个月（95%置信区间：26.3-NR），而参考组为20.8个月，其95%置信区间为12.4-29.0（HR，0.45，95%CI:0.25-0.83）。两条手臂都没有接触到OS。

还讨论了整个方案的安全性。第1组3级或更高级别不良事件（AE）的发生率最高（86.9%），其次是第3组（73.3%）、参考组（71.0%）、第4组（70.0%）和第2组（68.9%）。第1组的治疗相关不良事件发生率最高（37.7%），其次是第3组（34.4%）、第2组（31.1%）、参考组（30.6%）和第4组（24.4%）。严重治疗相关不良事件在第1组中最高（36.1%），其次是第3组（34.4%）、参考组（30.6%）、第2组（27.8%）和第4组（22.2%）。

正如预期的那样，在含有仑伐替尼的联合用药组中观察到的最常见不良事件是高血压。在含有贝组替凡的联合用药中最常见的不良事件是贫血。总之，观察到的帕博利珠单抗加仑伐替尼的疗效证实了之前对这种组合的观察结果。与帕博利珠单抗/仑伐替尼相比，贝组替凡/帕博利珠单抗+乐伐替尼和抗CTLA-4组合作为一线治疗，在先前未经治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者中具有相似的总体反应率。

抗LAG-3和抗TIGIT组的反应可能不太好。与帕博利珠单抗加仑伐替尼相比，贝组替凡/帕博利珠单抗+仑伐替尼可能与更高比例的完全反应、更长的反应持续时间和更长的无进展生存期有关，而与其他研究组无关。评估贝组替凡加帕博利珠单抗加仑伐替尼和quavonlimab/帕博利珠单抗加博利珠单抗正在3期LITESPARK-012研究（NCT047367706）中进行评估。

参考资料：更新于2025年10月18日，https://www.onclive.com/view/belzutifan-plus-pembrolizumab-and-lenvatinib-improves-efficacy-in-advanced-clear-cell-rcc