司利弗明（Tisagenlecleucel）的注意事项

在司利弗明（Tisagenlecleucel）的临床研究中，有细胞因子释放综合征、神经毒性、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)/巨噬细胞活化综合征(MAS)、过敏反应、严重感染、长期血细胞减少、低丙种球蛋白血症、继发性恶性肿瘤等警告与注意事项的发生。

1、细胞因子释放综合征（CRS）：，包括致命或危及生命的反应。在CRS患者中，主要表现包括发热、低血压、缺氧、心动过速，可能与肝、肾和心功能障碍以及凝血病有关。如果患者在之前的化疗中出现未解决的严重不良反应(包括肺毒性、心脏毒性或低血压)、活动性未控制感染、活动性移植物抗宿主病(GVHD)或白血病负担恶化，则在淋巴清除化疗后延迟输注司利弗明。儿童和年轻成人r/r B细胞ALL人群中出现严重CRS的风险因素包括输注前肿瘤负荷高(骨髓中母细胞超过50%)、淋巴细胞减少化疗后肿瘤负荷失控或加速、活动性感染和/或炎症过程。

在输注司利弗明之前，确保现场至少有两剂tocilizumab。在REMS认证的医疗机构进行司利弗明输注后的第一周内，对患者进行2-3次监测，以发现CRS的体征和症状。在用司利弗明治疗后至少4周，监测患者的CRS体征或症状。在出现CRS的第一个迹象时，立即评估患者是否需要住院，并根据指示采用支持治疗、妥珠单抗和/或皮质类固醇进行治疗。如果任何时候出现CRS的迹象或症状，建议患者立即就医。

2、神经毒性：包括严重或危及生命的反应。最常见的神经毒性包括头痛、谵妄、焦虑、睡眠障碍、头晕、震颤和周围神经病变。其他表现包括癫痫发作和失语症。在REMS认证的医疗机构进行司利弗明输注后的第一周内，对患者进行2-3次监测，以了解神经毒性的体征和症状。排除神经系统症状的其他原因。输注后至少4周，监测患者的神经毒性体征或症状，并及时治疗。神经毒性应根据需要使用支持性护理和/或皮质类固醇进行管理。如果在任何时候出现神经毒性的迹象或症状，建议患者立即就医。

3、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)/巨噬细胞活化综合征(MAS)：这可能危及生命或致命。患者在HLH期间或之前没有出现CRS。HLH的治疗应按照机构标准进行。

4、过敏反应：输注司利弗明可能会出现过敏反应。司利弗明中的DMSO或右旋糖酐40可能导致严重的过敏反应，包括过敏反应。观察患者在输液过程中的过敏反应。

5、严重感染：包括危及生命或致命的感染。在司利弗明输注前，感染预防应遵循当地指南。感染未得到控制的活动性患者不应开始司利弗明治疗，直到感染消失。使用司利弗明治疗后，监测患者的感染体征和症状，并进行适当治疗。输注司利弗明后，患者出现发热性中性粒细胞减少症(≥3级)，并可能与CRS同时出现。如果出现发热性中性粒细胞减少症，评估感染情况，并根据医学指示使用广谱抗生素、液体和其他支持性护理进行管理。

6、长期血细胞减少：在淋巴清除化疗和司利弗明输注后，患者可能会出现数周的血细胞减少。长期中性粒细胞减少症与感染风险增加有关。在司利弗明输注后的前3周或CRS消退前，不推荐使用髓样生长因子，尤其是GM-CSF。

低丙种球蛋白血症：输注司利弗明后，患者可能出现与B细胞再生障碍相关的低丙种球蛋白血症和无丙种球蛋白血症，使用司利弗明治疗后监测免疫球蛋白水平，并使用感染预防措施、抗生素预防和免疫球蛋白替代标准指南进行管理。在开始淋巴清除化疗前至少6周、司利弗明治疗期间以及司利弗明治疗后免疫恢复前，不建议接种活疫苗。

7、继发性恶性肿瘤：接受司利弗明治疗的患者可能会出现继发性恶性肿瘤或癌症复发。终生监测继发性恶性肿瘤。