司美替尼（Selumetinib）的注意事项有哪些

在司美替尼（Selumetinib）的临床研究中，患者在治疗期间有心肌病、眼睛毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、肌酸磷酸激酶升高、维生素E水平、出血风险增加、胚胎-胎儿毒性等不良事件的发生，根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用司美替尼。

1、心肌病：定义为左心室射血分数（LVEF）低于基线≥10%，在临床研究中，4%的患者经历了LVEF降低至机构正常值下限以下(LLN)。所有LVEF降低的患者都是无症状的，并在常规超声心动图中被识别。开始治疗前、治疗第一年每3个月、之后每6个月以及根据临床指征，通过超声心动图评估射血分数。对于因LVEF降低而中断司美替尼治疗的患者，每3-6周进行一次超声心动图或心脏MRI检查。当LVEF下降到≥LLN时，每2-3个月或按照医生指导进行一次超声心动图或心脏MRI检查。

2、眼睛毒性：包括视力模糊、畏光、白内障和高眼压，有患者因视力模糊导致剂量中断。严重的眼部毒性，包括视网膜静脉阻塞(RVO)和视网膜色素上皮脱离(RPED)，发生在未经批准的患有多种肿瘤类型的成年患者人群中，这些患者接受了司美替尼单药治疗或与其他抗癌药物联合治疗。在开始使用司美替尼之前，在治疗期间定期进行全面的眼科评估，并对新的或恶化的视力变化进行评估。RVO患者应永久停用司美替尼。对RPED病患者停用司美替尼，每3周随访一次光学相干断层扫描评估，直至消退，并减少剂量。

3、胃肠道毒性：常见的包括腹泻，可能会导致剂量中断或剂量减少。首次出现腹泻的平均时间为17天，平均持续时间为2天。严重的胃肠道毒性，包括穿孔、结肠炎、肠梗阻和肠梗阻，发生在一个未经批准的患有多种肿瘤类型的成年患者群体中，这些患者接受司美替尼单药或与其他抗癌药物联合用药。建议患者在首次出现未成形的稀便后立即开始使用止泻剂(如洛哌丁胺)，并在腹泻期间增加液体摄入。

4、皮肤毒性：最常见的皮疹包括痤疮样皮炎、斑丘疹和湿疹，其他皮肤毒性包括严重的掌-跖红细胞感觉异常综合征，发生在未经批准的患有多种肿瘤类型的成年患者人群中，这些患者接受了司美替尼单药治疗或与其他抗癌药物联合治疗，医生应监测严重的皮疹。

5、肌酸磷酸激酶升高（CPK）：临床研究中8%的患者出现CPK增加并伴有肌痛，在接受司美替尼单药治疗的未经批准的成年人群中发生横纹肌溶解。在开始司美替尼前、治疗期间定期以及根据临床指征获取血清CPK。如果CPK升高，评估患者是否有横纹肌溶解或其他原因。

6、维生素E水平：司美替尼胶囊含有维生素E。维生素E能抑制血小板聚集，拮抗维生素K依赖性凝血因子。每日维生素E摄入量超过推荐或安全限量可能会增加出血的风险。如果每日维生素E摄入量(包括司美替尼和补充剂中维生素E的量)将超过推荐或安全限值，则不建议补充维生素E。

7、出血风险增加：与司美替尼同时服用维生素K拮抗剂或抗血小板拮抗剂的患者出血风险可能会增加。监测这些病人的出血情况。酌情增加服用维生素K拮抗剂患者的国际标准化比值(INR)监测。更频繁地进行抗凝评估，包括INR或凝血酶原时间，并酌情调整维生素K拮抗剂或抗血小板药物的剂量。

8、胚胎-胎儿毒性：基于动物研究的发现及其作用机制，当给孕妇服用司美替尼时，可导致胎儿损伤。在动物生殖研究中，在器官形成期间给小鼠施用司美替尼导致胎儿体重减轻、不利的结构缺陷以及对胚胎-胎儿存活率的影响，在25mg/m2的临床剂量下，每日两次，暴露量约为人类暴露量的5倍以上。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在治疗期间以及最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一剂药物后1周内使用有效的避孕措施。