恩西地平（Enasidenib）/阿扎胞苷组合在IDH2突变型AML中显示出早期、有希望的活性

根据1b/2期AG221-AML-005试验（NCT02677922）的结果，在新诊断的IDH2突变型急性髓系白血病（AML）患者中，恩西地平（Enasidenib）联合注射用阿扎胞苷（azacitidine）的耐受性良好，并且与单用阿扎胞苷相比显著提高了缓解率。研究结果显示，在接受恩西地平联合阿扎胞苷治疗的患者中，总缓解率（ORR）为74%（95%CI，61%-84%），而单独接受阿扎胞苷治疗的患者为36%（95%CI，20%-55%）。

对这些不适合强化化疗的IDH2突变AML老年患者来说，恩西地平加合阿扎胞苷的联合治疗是安全的，通常耐受性良好，并具有抗白血病活性。联合用药组的总有效率和完全缓解率是阿扎胞苷单药组的2倍多，是新诊断急性髓性白血病患者恩西地平单药治疗的2倍多，这表明联合用药的效果大于叠加效应。对于AML患者，对适合接受化疗的患者来说，诱导清髓性强化化疗是标准的初始治疗。对于那些不适合这种方法的患者，可采用低强度策略，如低剂量阿糖胞苷、低甲基化药物如维奈托克、glasdegib；以及针对FLT3、IDH1或IDH2突变患者的其他靶向疗法都是可用的选择。

恩西地平是一种口服小分子IDH2抑制剂，已被证明可抑制2-羟基戊二酸浓度并抑制突变IDH2蛋白的功能获得活性。根据1/2期AG221-C-001试验（NCT01915498）的结果，FDA于2017年批准该药用于治疗复发或难治性IDH2突变AML患者。该研究纳入了345名IDH2突变型恶性血液病患者，包括39名未经治疗的新诊断急性髓系白血病患者，他们不适合接受强化化疗。结果显示，依那西尼单药治疗的ORR为31%（95%CI，17%-48%），中位总生存期为11.3个月（95%CI，5.7-15.1）。

阿扎胞苷是一种低甲基化药物和DNA甲基转移酶抑制剂，已被证明可以促进新诊断AML患者的临床反应并提高生存率。使用该药物治疗的形态学缓解率适中，中位总生存期（OS）约为10至12个月。与单独使用阿扎胞苷相比，体外联合使用恩西地平和阿扎胞苷已被证明可增强细胞凋亡，并与血红蛋白增加大于累加性增加以及白血病干细胞和祖细胞数量减少有关。因此，研究人员试图检查联合用药的安全性、活性和推荐剂量，作为该研究1b期的一部分，并与阿扎胞苷单药治疗进行比较，作为2期的一部分。

在2期试验中，患者以2:1的比例随机接受恩西地平（每日100mg）联合阿扎胞苷（75mg/m2）或阿扎胞苷（75mg/m2）单药治疗。主要终点是ORR。该研究2期部分的其他数据显示，接受联合治疗的患者的中位随访时间为14.9个月，接受阿扎胞苷单独治疗的患者的中位随访时间为13.7个月。此外，在数据截止时，联合用药组69%的患者和阿扎胞苷单药组97%的患者停止了治疗。联合用药组患者的CR率为54%（95%CI，42%-67%），而阿扎胞苷组患者的CR率为12%（95%CI，3%-28%）。此外，联合用药组的CR或部分血液学恢复的CR率为57%，阿扎胞苷组为18%。血细胞计数或血小板恢复不完全的CR率在联合用药组为9%，阿扎胞苷组为18%。

每个研究组中有6%的患者达到部分缓解，联合组中有19%的患者病情稳定，而阿扎胞苷组中有48%的患者病情稳定。联合用药组首次缓解的中位时间为1.9个月，阿扎胞苷组为3.6个月。完全缓解时间分别为5.4个月和4.4个月。组合组的中位DOR为24.1个月（95%CI，10.0-未达到[NR]）vs 9.9个月（95%CI，5.5-13.6）。CR的中位持续时间分别为NR（95%CI，7.7-NR）和12.7个月（95%CI，11.7-NR）。

在安全性方面，恩西地平和阿扎胞苷的联合用药通常耐受性良好，联合用药组中91%的患者出现治疗相关不良事件（AE），而阿扎胞苷单药组中81%的患者出现治疗相关AE。联合用药组中最常见的1/2级AE为恶心（49%）、呕吐（29%）和腹泻（21%）。此外，联合用药组报告的最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少症（37%）、血小板减少症（37%）和贫血（19%）。