达沙替尼是几代药

达沙替尼（Dasatinib）是一种强效的第二代小分子多靶点BCR-ABL激酶抑制剂，由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司研发。这种药物比伊马替尼（Imatinib）对未突变的ABL激酶发挥更大的体外活性。达沙替尼最初是作为Fyn、Yes、Src和Lyk等Src家族激酶的抑制剂开发的，但它也抑制BCR-ABL、EphA2、血小板衍生生长因子受体和c-Kit。此外，它还与其他酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶结合，如丝裂原活化蛋白激酶和受体酪氨酸激酶、盘状结构域受体1。

达沙替尼可以抑制对伊马替尼耐药的野生型和BCR-ABL突变细胞系的增殖和激酶活性，携带T315I突变的细胞系除外。体内研究表明，达沙替尼的效力比伊马替尼强325倍，比另一种BCR-ABL激酶抑制剂尼洛替尼强16倍。在小鼠模型中，针对未突变的BCR ABL。达沙替尼显示出抑制白血病细胞生长并延长携带野生型BCR ABL和M351T的小鼠的生存期，但对T315I突变体无效。达沙替尼是一种双特异性Src和ABL抑制剂，可以抑制ABL的活性和非活性构象。

在临床上还研究了达沙替尼与其他两种tki（尼洛替尼和博舒替尼）相比对18种伊马替尼耐药BCR/ABL突变株的活性。达沙替尼对伊马替尼耐药患者常见的252和253突变株的活性优于尼洛替尼。此外，达沙替尼对激活环中的H396P/R突变或活性位点中的F359F也具有活性。美国食品药品监督管理局（FDA）批准达沙替尼用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病，以及对既往治疗耐药或不耐受的Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病。