达可替尼/达克替尼属于第几代靶向药

达可替尼/达克替尼（Dacomitinib）属于第二代靶向药物。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准第二代EGFR靶向TKI药物达可替尼，适应于对携带EGFR Del19或外显子21 L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。达科替尼是一种强效且不可逆的泛人类表皮生长因子受体（HER）家族抑制剂。

达可替尼是辉瑞研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，作用机制是通过抑制癌细胞的蛋白酪氨酸激酶达到治疗癌症的目的。与第一代靶向药物相比，第二代靶向药物具有较高的治疗效果和更少的副作用。然而，仍有一些可能的副作用，如耐药性和皮肤过敏等问题。

在体外和异种移植模型中，达可替尼在ATP结合口袋位点结合一个不成对的半胱氨酸，强烈抑制EGFR、ErbB2和ErbB4。使用具有L858R/T790M突变（H1975、H3255 GR、Ba/F3）的细胞系对吉非替尼（IC50＞10μmol/L）产生耐药性，达可替尼被证明是一种有效的抑制剂，其对H1975的IC50为0.44μmol/L，0.119μmol/L；达可替尼还能够抑制在外显子19的不同缺失中顺式表达T790M的Ba/F3细胞的增殖，IC50s在140至330nmol/L之间。

作为一种不可逆抑制剂，达可替尼的药效作用比第一代TKIs的药效作用更长。达可替尼还具有良好的药代动力学特性，包括高口服生物利用度（＞50%）、高分布体积（＞17L/kg）和长半衰期（＞12小时）。