帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗在HR+乳腺癌中显示出改善PFS的无显著趋势

根据2期SACI-IO HR+研究（NCT04448886）的数据，在激素受体阳性、HER2阴性且未被PD-L1状态选择的转移性乳腺癌患者中，将帕博利珠单抗（pembrolizumab）添加到戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）中，与单独使用抗体-药物缀合物（ADC）相比，无进展生存期（PFS）在数字上有所改善，但无统计学意义。

双重治疗组（n=52）的中位PFS为8.12个月（95%CI，4.51-11.12），而单药治疗组（n=52）的中位PFS为6.22个月（95%CI，3.85-8.68），相当于差异1.9个月（HR，0.81；95%CI，0.51-1.28；P=0.37）。虽然不成熟，但在中位数为12.5个月的随访中，接受双重疗法与单药疗法相比，总生存期（OS）没有显著改善，中位数分别为18.52个月（95%CI，16.55，不适用[NA]）和17.96个月（95%CI，12.50-NA）（HR，0.65；95%CI，0.33-1.28；P=0.21）。此外，在PD-L1阳性（定义为综合阳性评分[CPS]为1分或更高）的患者中，观察到有利于联合方案的无显著PFS和OS改善趋势。

SACI-IO HR+是第一个随机试验，报告了拓扑异构酶I抑制剂ADC与免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的疗效，这些结果支持对PD-L1阳性、激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者进行戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗的进一步研究。

戈沙妥珠单抗是一种TROP2导向的ADC，具有拓扑异构酶1抑制剂有效载荷SN-38，被批准用于先前治疗的三阴性和激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者。此前，来自3期TROPiCS-02研究（NCT03901339）的数据显示，与化疗（n=271）相比，激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌癌症患者在接受两到四种转移性疾病化疗方案后，ADC治疗（n=272）可改善PFS（HR，0.66；95%CI，0.53-0.83；P=0.0003）和OS（HR，0.79；95%CI：0.65-0.96；P=0.020）。

研究者发起的多中心、开放标签、随机、2期研究招募了患有转移性或局部晚期不可切除乳腺癌且患有激素受体阳性和HER2阴性疾病的患者。患者必须之前接受过至少1次转移性疾病的内分泌治疗，或在12个月内辅助内分泌治疗取得进展。在高级环境中，他们之前接受的化疗不能超过1次。他们以前没有接受过拓扑异构酶I抑制剂ADC、伊立替康或PD-1/PD-L1抑制剂治疗，也没有已知的活动性脑转移或软脑膜疾病。

研究参与者（n=110）被随机分配为1:1，在每个21天周期的第1天和第8天接受10mg/kg的戈沙妥珠单抗，在每个21天周期的第1天接受或不接受200mg的帕博利珠单抗。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。研究的主要终点是意向性治疗（ITT）人群的PFS。次要终点包括PD-L1阳性亚组的PFSITT和PD-L1阳性人群中的OS；ITT和PD-L1阳性人群的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、客观缓解时间（TTOR）和临床获益率（CBR）和安全。探索性终点将包括相关性分析和健康相关的生活质量评估。

其他疗效发现显示，在PD-L1阳性疾病患者子集（定义为CPS至少为1）中，双重治疗组（n=16）的中位PFS为11.05个月（95%CI，2.14-NA），而单药治疗组（n=24；HR，0.62；95%CI，0.29-1.36；P=0.23）的中位PFS则为6.68个月（95%CI，2.53-9.24）。在那些定义为CPS低于1的PD-L1阴性疾病中，双重治疗组（n=35）的中位PFS为5.36个月（95%CI，4.14-9.97），而单药治疗组为5.07个月（95%CI，3.85-NA）（n=28；HR，1.06；95%CI，0.59-1.90；P=0.84）。

同样，OS数据还不成熟，但在PD-L1阳性患者中，双重疗法的中位OS为18.52个月（95%CI，16.88-NA），而单药疗法的中位OS为12.50个月（95%CI，11.97-NA）（HR，0.61；95%CI，0.18-2.04；P=0.42）。在PD-L1阴性患者中，各组的中位OS分别为16.55个月（95%CI，14.64-NA）和18.03个月（95%CI，17.34-NA；HR，0.68；95%CI，0.29-1.59；P=0.38）。

两组间的ORR、CBR、DOR和TTOR没有显著差异。帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗治疗的ORR为21.2%，而戈沙妥珠单抗单独治疗的ORR为17.3%。双重治疗组的中位TTOR为2.3个月（95%CI，1.8-8.7），而单药治疗组为4.1个月（95%CI，2.0-10.2）；中位DOR分别为12.9个月（95%CI，4.4-NA）和4.5个月（95%CI，4.5-NA）。两者的相对危险度分别为50.0%（95%CI，35.8%-64.2%）和46.2%（95%CI，32.2%-60.5%）。

总体而言，帕博利珠单抗与戈沙妥珠单抗的安全性与任何一种药物的预期相似，没有新的安全性信号报告。

在接受双重治疗的患者中，98.1%的患者发生了任何级别的治疗引发的不良反应（TEAE），而接受单一治疗的患者为96.2%；这些效果分别与92.3%和94.2%的患者的治疗有关。TEAE分别导致5.8%和1.9%的患者停药。至少15%接受联合用药的患者经历的最常见TEAE包括中性粒细胞计数下降、贫血、白细胞计数降低、淋巴细胞计数下降、腹泻、恶心、脱发、疲劳和厌食症。

帕博利珠单抗联合用药组的免疫介导AE包括甲状腺功能减退症、低白蛋白血症、丙氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、天冬氨酸氨基转移酶增加、急性肾损伤、病毒性肝炎、肾上腺功能不全、关节痛、血胆红素升高、呼吸困难、肺炎和瘙痒症。