Pelabresib/芦可替尼片支持骨髓纤维化范式转变的最新MANIFEST-2数据

根据3期MANIFEST-2研究（NCT04603495）的数据，在JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中，添加peabresib（CPI-0610）和芦可替尼片/鲁索替尼（Ruxolitinib）可显著且持久地减少脾肿大，显示出从基线开始降低肿瘤症状评分（TSS）的趋势，并在第24周时改善贫血和骨髓纤维化。

在之前的研究所述，该试验达到了主要终点，即接受双联治疗的患者（n=214）在第24周脾脏体积（SVR35）减少35%或更大的比例高于单独服用芦可替尼的患者（n=216），分别为65.9%和35.2%（差异30.4；95%CI，21.6-39.3；P<0.001）。%CI为-33.7%--27.5%）。在第24周，peabresib/芦可替尼组脾脏体积的平均百分比变化为-50.6%（95%CI，-53.2%至-48.0%），而单独使用芦可替尼组为-30.6%（95%CI，-33.7%至-27.5%）。

当观察所有达到SVR35反应的反应者时，在Pelabresib/芦可替尼组中任何时候失去反应的比例为13.4%，而单独使用芦可替尼组的比例为27.8%，是两倍以上。当检查SVR35反应丧失加上脾脏体积从最低点增加超过25%的标准时，分别有9.3%和14.8%的患者发生这种情况。值得注意的是，在所有预定义的亚组和血液学亚组中，双重疗法与单一疗法相比，SVR35的反应始终更高。

在第24周，与单药治疗相比，双重治疗与单药治疗相比，TSS绝对变化的数值下降趋势明显，分别为-15.99和-14.05，平均差异为-1.94分（95%CI，-3.92至0.04；P=0.0545）。接受联合用药与单独使用芦可替尼的患者比例较高，TSS（TSS50）降低50%，分别为52.3%和46.3%（差异6.0；95%CI，-3.5-15.5；P=0.216）；这种差异没有达到统计学意义。pelabresib加芦可替尼与单独使用芦可替尼相比，同时达到SVR35和TSS50反应的患者增加了两倍，分别为40.2%和18.5%。

其他更新的数据显示，双重治疗与单一治疗相比，血红蛋白反应的患者比例在数值上更高。在Pelabresib/芦可替尼组中，血红蛋白反应（定义为至少1.5g/dL平均增加）为10.7%（95%CI，6.60%-14.90%），而单独使用芦可替尼组为6.0%（95%CI，2.85%-9.19%）。在基线血红蛋白低于10g/dL的贫血患者中，双重和单一治疗组的血红蛋白反应率分别为16.4%（95%CI，7.55%-25.29%）和14.1%（95%CI，5.99%-22.18%）。此外，在治疗的前24周内，接受联合治疗的患者中有30.3%发生了红细胞输注（RBC），而接受单药芦可替尼治疗的患者中有40.3%发生了红细胞输注。

关于该疾病的标志，pelabresib/芦可替尼组骨髓纤维化改善率为38.3%，而芦可替尼组为25.3%；分别有17.0%和27.7%的患者病情恶化。此外，与单药治疗相比，双重治疗在第24周时观察到促炎细胞因子水平从基线显着降低。与安慰剂加芦可替尼相比，pelabresib和芦可替尼联合治疗显示脾肿大明显减轻，症状评分有改善的趋势，贫血和骨髓微环境的多项指标均有改善，影响了骨髓纤维化的四个标志。

任何级别的治疗紧急不良反应（TEAE）发生率为96.7%，而单药治疗组为96.7%；这些影响分别为49.1%和57.0%的患者为3级或更高。严重不良事件发生率分别为29.7%和29.4%。TEAE分别导致32.5%和29.0%的患者减少了pelabresib或安慰剂的剂量，或分别导致47.6%和41.6%的患者减少了芦可替尼的剂量。TEAE分别导致32.1%和22.9%的患者服用pelabresib或安慰剂的剂量中断，或分别导致23.1%和16.4%的患者服用芦可替尼的剂量中断。TEAE分别导致12.3%和7.5%的患者停用pelabresib或安慰剂，分别导致9.9%和6.1%的患者停用芦可替尼。

就贫血而言，粒细胞增多，单独使用芦可替尼的贫血比例更高，包括3级或更高事件的36.5%。联合治疗的血小板减少症比例更高。就非血液学不良反应而言，除了两个明显的例外，两组的不良反应基本相似。一个是味觉障碍，联合治疗的患者比例较高，但值得注意的是，这是一种剂量依赖性效应，减少剂量确实减轻了这种不良反应；只有1名患者因这种不良反应而退出。另一个值得注意的是，联合治疗的患者中有11%发生肌肉痉挛。

接受联合治疗的患者中有3.3%发生加速和急变期进展，而单独使用芦可替尼的患者中有2.3%发生加速和急变期进展。接受芦可替尼治疗的患者中，有更高比例的患者进展为加速期疾病，而接受联合治疗的患者中，有更高比例的患者进展为急变期疾病。就实际数字而言，[联合用药组]有5名患者在第一次数据截止时进展为急变期疾病，而芦可替尼组有1名患者。然而，经过进一步判断，其中一例急变期病例实际上是弥漫性大B细胞淋巴瘤，因此，这里的实际数字是4名患者，而相应组中有1名患者。