奥拉帕利（利普卓）最新消息：事后分析证实奥拉帕利加阿比特龙在 HRR 突变 mCRPC 中具有一致的临床益处

与安慰剂加醋酸阿比特龙（Zytiga）一线治疗相比，转移性去势抵抗性前列腺癌患者的放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）具有统计学意义和临床意义的改善根据2024 年泌尿生殖系统癌症研讨会上提出的 3 期 PROpel 试验 (NCT03732820) 的事后分析，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）含有常见的同源重组修复 (HRR) 突变。

在携带BRCA2、ATM和 CDK12突变的患者中观察到奥拉帕利联合阿比特龙的临床获益，这些突变是所有接受治疗的患者中最常见的单基因 HRR 突变。对于携带BRCA2、ATM和CDK12突变的患者，奥拉帕利联合治疗的 rPFS 率为27%（HR，0.20；95% CI，0.08-0.44）、29%（HR，0.55；95% CI，0.20-1.38）和分别为 42%（HR，0.51，95% CI，0.20-1.18）。相应的 OS 率为 20%（HR，020；95% CI，0.07-0.48）、43%（HR，0.79；95% CI，0.33-1.77）和 47%（HR，0.57；95% CI，0.24- 1.27）。

在安慰剂组中， BRCA2、ATM和CDK12突变患者的 rPFS分别为 71%、50% 和 67%。相应的 OS 率为 64%、54% 和 71%。值得注意的是，由于其他单基因突变的发生率降低，奥拉帕利联合治疗的分析仅限于表达其他单基因突变的患者。

总体而言，结果与 PROpel 试验的主要结果基本一致。

PROpel的结果共同支持奥拉帕利联合阿比特龙作为 mCRPC 患者考虑的重要的新一线治疗选择，并且提供了有关具有各种 HRR 突变的患者的临床结果的更多信息。

PROpel 试验此前在意向治疗人群中达到了主要终点，即与阿比特龙和安慰剂相比，奥拉帕利方案改善了 rPFS。既往数据显示，奥拉帕利加阿比特龙治疗的中位 rPFS 为 24.8 个月，而阿比特龙单独治疗的中位无进展生存期为 16.6 个月（HR，0.66；95% CI，0.54-0.81；P< .0001）。在最终预先指定的分析时，奥拉帕利组合的中位 OS 为 42.1 个月，而安慰剂方案的中位 OS 为 34.7 个月。这种差异在数值上是显着的，但在统计上并不显着。

一项事后探索性分析检查了 HRR 突变、非 HRR 突变、BRCA突变和非BRCA突变疾病的聚合亚组，进一步证明奥拉帕利加阿比特龙与单用阿比特龙相比，具有良好的 rPFS 结局。存在 HRR 突变的患者中，rPFS 的中位 HR 为 0.50（95% CI，0.34-0.73），而没有 HRR 突变的患者则为 0.76（95% CI，0.60-0.97）。同样，患有BRCA阳性疾病的个体的 rPFS 的 HR 为 0.23（95% CI，0.12-0.43），而没有BRCA突变的个体的 HR 为 0.76（95% CI，0.61-0.94）。

PROpel 的研究结果支持美国FDA 于 2023 年 5 月批准奥拉帕利加阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙用于治疗有害或疑似有害BRCA突变 mCRPC患者。

研究人员进行了当前的事后分析，以先前的数据为基础，并根据 PROpel 试验中单基因突变的存在确定奥拉帕利加阿比特龙的疗效。

这项双盲、安慰剂对照试验招募了至少 18 岁、经组织学或细胞学证实患有 mCRPC 且至少有 1 个记录在案的转移性病变的患者。患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1，范围从无症状到有症状，并且之前未接受过阿比特龙治疗。如果患者在研究入组前至少 1 年停止使用其他下一代激素药物，则允许使用其他下一代激素药物。值得注意的是，无论 HRR 基因突变如何，患者都被纳入研究，并在随机分组后进行了测试。

HRR 突变定义为以下基因之一的突变：ATM、BRCA1/2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L。在当前分析中，未报告任一组中 rPFS 或 OS 事件少于 5 次的基因亚组的HR 和置信区间。

患者以 1:1 的比例被随机分配，接受每日两次剂量的奥拉帕利（300 mg）和每日剂量的阿比特龙（1000 mg）（n = 399）或安慰剂加单独的阿比特龙（n = 397）。所有患者每天两次接受泼尼松或泼尼松龙治疗，剂量为每标签要求 5 毫克。治疗持续直至疾病进展、出现无法耐受的毒性或撤回同意。进展后后续治疗的选择由研究者自行决定。

根据患者的远处转移部位（仅骨转移、内脏转移或其他转移）以及他们之前是否接受过紫杉烷治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），对患者进行分层。

该研究的主要终点是研究者评估的 rPFS。OS 是一个关键的次要终点，并证实前列腺特异性抗原 (PSA50) 较基线降低 50% 是一个探索性终点。

各组之间的基线特征通常是平衡的。奥拉帕利组的中位年龄为 69 岁（范围为 43-91），安慰剂组的中位年龄为 70 岁（范围为 46-88）。大多数患者的 ECOG 表现状态为 0（实验组为 71.7%，对照组为 68.5%），并且有骨远处转移（87.5% 与 85.4%）。奥拉帕利组和安慰剂组中总共有 22.6% 和 22.4% 的患者在 mHSPC 阶段接受了多西他赛治疗。分别有 25.8% 和 20.2% 的患者出现症状。每组的中位 PSA 为 17.90 (6.09-67.00) 和 16.81 (6.26-53.30)。

在该研究的 796 名患者中，226 名患者表达了 HRR 突变。此外，尽管没有对 HRR 状态的患者进行分层，但各组之间具有 HRR 突变的患者比例和单基因突变的分布具有可比性。在奥拉帕利组中，27.8%的患者有HRR突变，69.9%没有，2.3%的患者状态未知；安慰剂组的相应比率分别为 29.0%、68.8% 和 2.3%。分别在 7%、6% 和 40 名患者中观察到BRCA2、ATM和CDK12的单基因突变。其他低流行基因占 HRR 突变人群的 6%。

在奥拉帕利联合组中，5 名患者患有CHECK2突变（n = 7），0 名患者患有BRCA1突变（n = 6），1 名患者患有PALB2突变（n = 3），2 名患者患有RAD54L突变（n = 6）。 3)、3 名FANCL突变患者(n = 3) 和 0 名BARD1突变患者 (n = 0) 经历了 OS 事件；安慰剂组相应的 OS 事件发生率分别为 8、3、3、1、0 和 1。

在奥拉帕利联合组中，4 名CHECK2突变患者、1 名BRCA1突变患者、2名PALB2突变患者、2 名 RAD54L 患者、2 名FANCL突变患者和 0 名BARD1突变患者经历了 OS 事件;安慰剂组相应的 OS 事件发生率分别为 6、3、3、0、0 和 1。

根据单基因突变对 PSA50 进行评估表明，在基线时进行 PSA 测量的BRCA2、ATM和CDK12突变患者中，93%、76% 和 83% 对奥拉帕利和阿比特龙达到了确认的 PSA50 反应。相反，41%、75% 和 62% 的患者使用阿比特龙加安慰剂达到了确认的 PSA50 缓解。

在 HRR 基因突变的患者中，结果表明奥拉帕利加阿比特龙可以延缓疾病进展并帮助患者延长寿命。