达沙替尼的药理作用是怎样的？

达沙替尼（Dasatinib）是一种口服小分子TKI，作用于Src家族激酶。美国食品药品监督管理局（FDA）批准达沙替尼用于治疗患有慢性期、加速期、髓细胞或淋巴母细胞期慢性髓细胞性白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴母细胞性白血病（Ph+ALL）且对既往治疗有耐药性或不耐受性的成人患者。

纳摩尔浓度的达沙替尼抑制下列激酶：BCR-ABL、SRC家族（SRC，LCK，YES，FYN）、c-KIT、EPHA2和PDGFRβ。基于模型研究，预计达沙替尼与ABL激酶的多种构象结合。在体外，达沙替尼在代表甲磺酸伊马替尼敏感和耐药疾病变体的白血病细胞系中具有活性。达沙替尼抑制过表达BCR-ABL的CML和ALL细胞系的生长。

在试验条件下，达沙替尼可以克服由BCR-ABL激酶结构域突变、涉及SRC家族激酶的替代信号通路激活（LYN，HCK）和多药耐药基因过表达导致的伊马替尼耐药性。在口服给药后0.5小时至6小时（Tmax）之间观察到达沙替尼的最大血浆浓度（Cmax）。

在临床试验中，2440名接受所有剂量的达沙替尼治疗的患者中，有16名患者（＜1%）出现QTc延长的不良反应。22名患者（1%）出现QTcF＞500ms。在五项2期研究中，865名接受达沙替尼70mg BID治疗的白血病患者中，QTcF（90%CI上限）相对于基线的最大平均变化范围为7ms至13.4ms。

对五项2期患者研究（70mg BID）和一项1期健康受试者研究（100mg单剂量）的数据分析表明，接受达沙替尼治疗剂量的受试者的Fridericia校正QTc间期较基线最多增加3至6毫秒，相关的95%置信区间上限＜10毫秒。

在15mg/天（最低批准推荐剂量的0.15倍）至240mg/天（最高批准建议剂量的1.7倍）的剂量范围内，达沙替尼的药代动力学表现出血浆药物浓度时间曲线下面积（AUC）的剂量比例增加和线性消除特征。

在100mg QD（每日一次）时，稳态Cmax为82.2 ng/mL（CV%69%），AUC为397ng/mL*hr（CV%55%）。发现达沙替尼的清除率不随时间变化。当以分散在果汁中的片剂形式给予成年健康受试者时，与完整片剂相比，Cmax的调整几何平均比率为0.97（90%CI：0.85，1.10），AUC的调整几何平均比率为0.84（90%CI：7.78，0.91）。高脂肪膳食使单剂量100mg达沙替尼的平均AUC增加14%。高脂肪食物的总热量为985千卡。高脂肪餐中来自脂肪、碳水化合物和蛋白质的热量分别为52%、34%和14%。