拉罗替尼在患有TRK融合+中枢神经系统肿瘤的儿童患者中诱导快速、持久的反应

根据2024年提交的独立审查委员会（IRC）评估分析的数据，在患有TRK融合阳性原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的儿童患者中，使用拉罗替尼/拉洛替尼（Larotrectinib）治疗可产生快速持久的反应，以及较高的疾病控制率（DCR）。

儿科组（n=38）患者的总体反应率（ORR）为37%（95%置信区间[CI]，22%-54%），24周DCR为74%（95%CI，57%-87%）。成年患者（n=17）组的这些比率分别为6%（95%CI，0%-29%）和12%（95%CI，1%-36%）。此外，儿童和成人人群的最佳总体反应分别包括完全反应（CR；8%；0%）、部分反应（PR；29%；6%）、稳定疾病（SD；45%；41%）和进展性疾病（PD；13%；41%）；然而，一些患者无法评估（NE；5%；12%）。

在一份数据报告中显示，拉罗替尼在所有TRK融合[阳性]原发性中枢神经系统肿瘤患者中具有可管理的安全性，五名患者进入‘观望期’，没有记录进展。需要更长的随访时间来确定哪些患者可能是选择性停药的候选者。

一、研究原理和设计

NTRK基因融合是多种成人和儿童肿瘤类型的致癌驱动因素，可发生在高达1%的成人原发性脑肿瘤中，在儿童患者中约6.2%的高级别胶质瘤和1.6%的低级别胶质瘤中观察到。美国食品药品监督管理局批准了第一种类内和高选择性的中枢神经系统活性TRK抑制剂拉罗替尼，用于NTRK融合阳性癌症的成人和儿童患者的肿瘤无关用途，其证据表明其具有强大的ORR和反应持续时间（DOR）。

在这项分析中，研究人员在2项临床试验中评估了拉罗替尼治疗TRK融合阳性原发性中枢神经系统肿瘤患者的临床结果。1 1/2期SCOUT试验（NCT02637687）评估了36名21岁以下晚期实体瘤患者，2期NAVIGATE basket研究（NCT02576431）包括19名12岁及以上晚期TRK融合阴性实体瘤患者。本次分析共纳入55名TRK融合阳性原发性中枢神经系统肿瘤患者。

在SCOUT试验中，允许采取“观望”的方法。根据试验方案，允许没有治疗中疾病进展迹象的患者停止拉罗替尼治疗，并积极监测进展情况。如果出现进展，研究人员会评估对拉罗替尼再治疗的反应。IRC根据神经肿瘤学反应评估标准评估的ORR作为调查的主要终点。次要终点包括DOR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

二、其他疗效数据

在患有HGG的儿科患者（n=18）中，ORR为33%（95%CI，13%-59%），包括CR（11%）、PR（22%）、SD（50%）、PD（11%）和NE（6%）的最佳总体反应。24周DCR为72%（95%CI，47%-90%）。在患有LGG的儿科患者（n=12）中，ORR为42%（95%CI，15%-72%），包括PR（42%）、SD（50%）和PD（8%）的最佳总体反应。24周DCR为92%（95%CI，62%-100%）。

在患有其他肿瘤类型的儿科患者中（n=8），ORR为38%（95%CI，9%-76%），包括CR（13%）、PR（25%）、SD（25%），PD（25%）和NE（13%）的最佳总体反应。24周DCR为50%（95%CI，16%-84%）。关于PFS，在儿科人群中，中位随访时间为40个月，中位PFS为20个月（95%CI，11-51），3年PFS率为43%（95%CI，24%-61%）。在成年人群中，中位随访时间为5个月，中位无进展生存期为3个月（95%CI，2-12），3年无进展生存率为0。

关于OS，在儿科人群中，中位随访时间为46个月，未达到中位OS（95%CI，33-NE），3年OS率为64%（95%CI，46%-81%）。在成年人群中，中位随访19个月，中位OS为19个月（95%CI，4-22），3年OS率为15%（95%CI，0%-41%）。儿科患者的中位DOR为17个月（95%CI，6-NE），3年DOR率为37%（95%CI，0%-75%）。成年患者的中位DOR为11个月（95%CI，NE-NE；中位随访，NE），3年DOR率为0%。

三、“观望”和安全调查结果

在SCOUT研究中，4名LGG患者和1名HGG患者进入了“观望”期。这段时间的中位持续时间为20个月（范围4-29）。一名LGG患者因不遵守所需的肿瘤评估访问而退出了“观望”分析。重要的是，这项分析中的5名患者都没有记录到进展，并且在数据截止日期时都还活着。

在“等待观察”人群中，停止拉罗替尼之前或之时的最佳反应是病理CR（n=1；第一个“等待观察期”之前的中位治疗时间，11个月[范围，11-11]）、PR（n=1，第一个“观察期”之后的中位处理时间，27个月[范围，27-27]）和SD（n=3；第一个”观察期之前的中位数治疗时间，28个月[幅度，23-31]）。

关于安全性，58.2%的患者发生了治疗相关不良反应（TRAEs），主要为1/2级，尽管9.1%的患者出现了3/4级TRAEs，包括γ-谷氨酰转移酶水平升高、高血糖、高钠血症、低钠血症、中性粒细胞计数减少和转氨酶水平升高。研究人员指出，没有患者因TRAE而中断治疗。然而，14.5%的患者发生了与治疗无关的治疗中断。

最常见的任何级别的TRAE包括丙氨酸氨基转移酶水平升高（23.6%）、天冬氨酸氨基转移酶含量升高（16.4%）、贫血（9.1%）、呕吐（5.5%）、头痛（3.6%）、腹泻（1.8%）和咳嗽（1.8%）。5.5%的患者发生了严重的TRAE，14.5%的患者因TRAE而需要调整剂量。

参考资料：https://www.onclive.com/view/larotrectinib-induces-rapid-durable-responses-in-pediatric-patients-with-trk-fusion-cns-tumors