Bezuclastinib联合舒尼替尼引起初步活性，在预处理的GIST中是安全的

根据2025年公布的3期Peak研究（NCT05208047）第1部分的研究结果，与历史数据相比，Bezuclastinib（CGT9486）和舒尼替尼（Sunitinib）的组合在先前治疗过的胃肠道间质瘤（GIST）患者中产生了良好的疗效结果和长期耐受性。

在开放标签、多中心试验中，所有患者（n=42）的中位无进展生存期（PFS）为10.2个月（95%CI，7.4-19.4），患者在接受TKI治疗前的中位生存期为2.5个月（范围1-6）。在伊马替尼（Imatinib）治疗后，接受二线联合治疗的患者的中位PFS为19.4个月（95%CI，1.0-无法估计）。值得注意的是，7名接受过1次TKI治疗的患者中有3名在19个月后仍在接受治疗。疗效与之前治疗过的GIST的历史数据相比是有利的。在第1部分中，Bezuclastinib和舒尼替尼联合治疗鼓励了长期安全性和耐受性，中位治疗持续时间为32周。

在80%的GIST病例中，主要激活突变在KIT中发现，主要在外显子11或外显子9中。尽管TKI伊马替尼可用于抑制突变，但对该药物的耐药性在2年内会增加到60%。这是由KIT外显子13/14或外显子17/18中的额外突变驱动的。bezuclastinib加舒尼替尼的研究组合允许跨突变谱的广泛活性，并可能针对原发性和继发性耐药的全部谱。这种方法也在1/2期PLX121-01试验（NCT02401815）中进行了检验，其中bezuclastinib加舒尼替尼耐受性良好，并在复发/难治性晚期实体瘤患者中表现出临床活性。

研究人员展示了Peak研究的1a部分（优化制剂导入部分[n=19]）和第1b部分（试验药物相互作用部分[n=23]）的研究结果。在第1a部分中，每日300mg或600mg剂量的bezuclastinib与每日37.5mg剂量的舒尼替尼合用；然后将选定的剂量用于第1b部分。

在第2部分，即研究的随机部分，之前接受过伊马替尼治疗的患者被随机分配为1:1，每天接受600mg的bezuclastinib加37.5mg舒尼替尼治疗，或每天单独接受37.5mg舒尼替尼治疗。同样在第2部分中，在基线和疾病进展时收集了突变的循环肿瘤DNA。在舒尼替尼单药治疗组中，进展的患者可能有资格转入试验治疗组。

第1a部分的主要终点是bezuclastinib的药代动力学；第1b部分的主要终点是bezuclastinib、舒尼替尼和舒尼替尼主要活性代谢物的药代动力学；根据RECIST 1.1标准，第2部分的主要终点是PFS。值得注意的是，所有3个研究部分的当前登记状态都已完成。

根据研究者评估观察到的反应，bezuclastinib联合舒尼替尼治疗的所有患者的客观反应率为27.5%，既往使用伊马替尼的患者为33%。在所有患者中，27.5%的患者有部分反应，57.5%的患者病情稳定，15.0%的患者病情进展。此外，疾病控制率为80%。

关于安全性，大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）属于低CTCAE等级且可逆。共有3名患者出现严重不良事件，包括2级中性粒细胞计数减少和发热，3级血小板计数减少；2级细菌性腹膜炎和3级发热性中性粒细胞减少症；3级贫血、乏力和外周水肿。所有3名患者的严重不良事件都被怀疑与研究药物有关。

此外，29%的患者因TEAE而减少了研究药物的剂量，共有2名患者因TEAEs而停止治疗，包括2级皮疹、1级腹痛和3级腹泻。bezuclastinib和舒尼替尼的组合似乎不会增加与舒尼替尼单药治疗相关的不良事件的严重程度，并且耐受性良好，中位治疗持续时间为32周。

研究第1a部分和第1b部分的患者均出现3级或更高级别的腹泻、高血压、中性粒细胞减少症、丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶水平升高、贫血和低钾血症。常见的各级不良事件包括腹泻、疲劳、高血压、恶心、发色改变、胃食管反流病、味觉障碍、食欲下降、皮疹和中性粒细胞减少症。这种组合具有良好的耐受性，由于不良事件而很少中断。

参考资料：https://www.onclive.com/view/bezuclastinib-plus-sunitinib-elicits-preliminary-activity-is-safe-in-pretreated-gist