阿达格拉西布加帕博利珠单抗在KRAS G12C+非小细胞肺癌产生反应

根据在2025 年提交的KRYSTAL-7期试验（NCT04613596）的数据，在帕博利珠单抗（pembrolizumab）中添加阿达格拉西布（Adagrasib）对KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者产生了疗效和生存信号。根据研究者的评估，所有患者的总体反应率（ORR）为44%（95%CI，36%-53%）；1%的患者完全缓解，43%的患者部分缓解，37%的患者病情稳定，8%的患者病情进展，11%的患者无法评估（NE）。疾病控制率为81%（95%CI，74%-87%）。

在生物标志物可评估人群中，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）低于1%的患者的ORR为36%（90%CI，23%-50%），PD-L1-TPS为1%至49%的患者的or为41%（90%CI25%-58%），50%或以上的患者的ORS为61%（90%CI-46%-74%）。中位无进展生存期（PFS）为11.0个月（95%CI，5.8-14.0）。12个月时，PFS率为48%，18个月时为38%。中位总生存期（OS）为18.3个月（95%CI，14.3-不可评估[NE]）。12个月时的OS率为62%，18个月时为52%。中位随访时间为22.8个月。值得注意的是，30%的患者接受了后续的抗癌治疗，其中包括化疗（n=21）或检查点抑制剂化疗（n=9）。

PD-L1 TPS低于1%的患者的中位PFS为8.2个月（95%CI，2.7-13.6），TPS为1%至49%的患者为13.5个月（95%CI，2.3-NE），50%或以上的患者为27.7个月（95%CI，9.6-NE）。12个月时，无进展生存率分别为38%、53%和65%，而18个月时分别为29%、37%和51%。PD-L1 TPS低于1%的患者的中位OS为15.5个月（95%CI，9.6-NE），1%至49%的患者为14.3个月，95%CI，8.3-NE，50%或以上的患者未达到中位OS（95%CI、19.4-NE）。12个月时的OS率分别为58%、57%和78%，而18个月时分别为42%、48%和69%。

在KRYSTAL-7第2期研究中，一线阿达格拉西布加帕博利珠单抗在KRAS G12C突变型NSCLC患者的无化疗方案中表现出了良好的疗效。PD-L1 TPS为50%或更高的患者的疗效得到了增强。治疗升级，如同时化疗，可能对PD-L1 TPS低于50%的患者和某些其他高危患者有用。

该试验评估了150名患者，他们每天两次口服400mg阿达格拉西布，每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗。如果患者患有KRAS G12C突变的晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌，则有资格接受治疗；既往未接受过晚期或转移性疾病的全身治疗；已知的PD-L1 TPS；并接受神经稳定的脑转移治疗。主要终点是每位研究者的ORR评估。次要终点包括每位研究者评估的反应持续时间和无进展生存期，以及OS和安全性。

总体而言，99%的患者接受了治疗，77%的患者停药，28%的患者病情进展，22%的患者出现不良反应，9%的患者整体健康状况恶化，8%的患者死亡，7%的患者退出治疗，不到1%的患者失访。值得注意的是，总体人群和生物标志物可评估人群的患者倾向相似。

关于基于PD-L1状态的安全性，96%的TPS低于50%的患者有任何与治疗相关的不良反应（TRAE），57%的患者有3级，14%的患者有4级，3%的患者有5级。68%的患者发生了导致阿达格拉西布剂量中断的不良反应，53%的患者减少了阿达格拉西布的剂量，5%的患者停药，20%的患者停用药，7%的患者停联合用药，其中24%的患者出现了任何级别的免疫相关不良反应。

对于PD-L1 TPS为50%或以上的患者，93%有任何级别的TRAE，59%有3级，6%有4级，0%有5级。65%的患者发生了导致阿达格拉西布剂量中断的不良反应，41%的患者减少了阿达格拉西布的剂量，9%的患者停药，11%的患者停了帕博利珠单抗，6%的患者联合停药，19%的患者出现了任何级别的免疫相关不良反应。

对于所有患者，95%有任何级别的TRAE，58%有3级，11%有4级，2%有5级。67%的患者发生了导致阿达格拉西布剂量中断的TRAE，48%的患者减少了阿达格拉西布的剂量，7%的患者停药，17%的患者停服了帕博利珠单抗，以及7%的患者停用了联合用药。22%的患者发生了任何级别的免疫相关不良事件。

最常见的任何级别的TRAE包括恶心（56%）、腹泻（47%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ALT；40%）和天冬氨酸转氨酶升高（AST；36%）。最常见的3级或更高级别TRAE包括AST升高（14%）、脂肪酶升高（13%）和ALT升高（11%）。此外，免疫相关不良事件包括肺炎（12%）、甲状腺功能减退（7%）、肝炎（4%）、肾上腺功能不全（2%）和甲状腺功能亢进（1%）。

参考资料：https://www.onclive.com/view/adagrasib-plus-pembrolizumab-generates-responses-in-kras-g12c-nsclc