达利雷生(Quviviq)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

達利雷生(Quviviq)作為第四代抗失眠藥物，達利雷生通過精準調節睡眠-覺醒通路，有效改善入睡困難和睡眠維持問題，且副作用較少，無成癮性。

1.達利雷生(Quviviq)的適應症

達利雷生(Quviviq)適用於治療成人失眠症，表現為入睡困難和/或睡眠維持障礙。

圖片來自公開渠道（如FDA官網、原研藥廠官網等），僅供參考。

2.達利雷生(Quviviq)的用法用量

2.1推薦劑量

每天的睡前都要在30分鐘之內將25-50mg的藥物服用完畢(最好能保證服藥後至少7個小時再計劃起床)，若將其與餐同服或餐後立即服用，也可能會延遲入睡的時間。

2.2與CYP3A4抑製劑/誘導劑聯用的劑量調整

‌強效CYP3A4抑製劑‌應避免與達利雷生(Quviviq)聯用。

‌中效CYP3A4抑製劑‌建議將劑量調整為每晚不超過25mg。

‌強效或中效CYP3A4誘導劑‌應避免與達利雷生(Quviviq)聯用。

2.3肝功能不全患者的劑量調整

‌中度肝功能不全‌(Child-Pugh評分7-9)最大劑量25mg/晚。

‌重度肝功能不全‌(Child-Pugh評分≥10)不推薦使用。

2.4藥物過量

關於達利雷生(Quviviq)過量的臨床經驗有限。經對200毫克(即推薦的最大劑量的4倍的達利雷生Quviviq)的單次口服後對健康的志願者所作的臨床試驗觀察到其引起了明顯的嗜睡、肌無力、類猝倒的症狀、睡眠麻痺、注意力明顯的障礙、疲勞、頭痛、便秘等不良反應。

目前尚未對達利雷生(Quviviq)所致的中毒具備特異的解毒劑和有效的治療方法。一旦發生過量，應提供對症支持治療，並在適當情況下立即進行洗胃，同時密切監測患者。但由其與蛋白質的高度結合而使其透析的效果可能大大地降低。

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3.達利雷生(Quviviq)的劑型與規格

‌25mg片劑‌為淺紫色，弧形三角形薄膜衣片，一側刻有"25"字樣，另一側刻有"i"(Idorsia公司標識)，每片含25mg達利雷生。

‌50mg片劑‌為淺橙色，弧形三角形薄膜衣片，一側刻有"50"字樣，另一側刻有"i"(Idorsia公司標識)，每片含50mg達利雷生。

4.達利雷生(Quviviq)的禁忌症

(1)發作性睡病患者。

(2)對達利雷生或達利雷生(Quviviq)任何成分有過敏史的患者。已有報導顯示可能發生咽部血管性水腫。

5.達利雷生(Quviviq)注意事項

5.1中樞神經系統抑制效應與日間功能損害

長期或過量的按規定的服用達利雷生(Quviviq)也可能會對我們白天的清醒的狀態造成一定的不良影響。部分患者在停藥後數日內可能持續存在CNS抑制效應。處方醫生應告知患者次日嗜睡的潛在風險。

由於達利雷生可能引起嗜睡，患者(尤其是老年人)跌倒風險較高。

5.2抑鬱加重/自殺意念

精神障礙患者(包括失眠患者)自殺風險增加。臨床報導顯示，使用催眠藥物治療的抑鬱症患者可能出現抑鬱加重及自殺意念和行為。對出現了明顯的抑鬱症狀的患者，其作為催眠藥的使用都應尤為謹慎，尤其要對其自殺的風險加以監測並採取相應的保護措施。

5.3睡眠麻痺、入睡/覺醒幻覺及類猝倒症狀

接受了達利雷生(Quviviq)的治療後，患者卻可能會經歷一系列的不良反應，如睡眠的麻痺般在睡醒或入睡的過程中都難以自主的活動或說出話來等一系列的入睡或覺醒的幻覺(尤其生動且令人不安的感知)。

據已有的報導表明，長期的或急性的促食慾素受體的拮抗作用可能會引起類似輕度的猝倒的症狀，如短暫的下肢無力(持續數秒至數分鐘)，且多可發生於夜間或白天且往往無明確的誘因(如大笑或驚訝等)。

5.4複雜睡眠行為

使用催眠藥物時，可能發生復雜睡眠行為，如夢遊、睡眠駕駛或在未完全清醒狀態下從事其他活動(如準備食物、打電話、性行為)。當患者出現了複雜的睡眠行為時，我們就應立即對其所用的達利雷生(Quviviq)等的長期睡眠激素的調節藥物的用藥予以停用。

5.5呼吸功能受損患者

考慮到達利雷生(Quviviq)的特殊的呼吸功能調節作用，對於那些原本就呼吸功能較為脆弱的患者，其處方也應充分地把這一點予以考慮。該藥物尚未在輕度或重度COPD患者中進行研究。

5.6共病診斷評估

由於睡眠障礙可能是潛在軀體疾病和/或精神障礙的表現，失眠治療應在對患者進行仔細評估後方可開始。若失眠症狀在7至10天的治療後仍未緩解，提示可能存在需要評估的原發性精神或軀體疾病。失眠症狀加重或新出現的認知/行為異常，可能是未被識別的精神或軀體疾病的表現，在使用達利雷生(Quviviq)等促眠藥物過程中可能出現此類情況。

6. 達利雷生(Quviviq)的不良反應

‌中樞神經系統抑制效應與日間功能損害、‌抑鬱加重/自殺意念、‌睡眠麻痺、入睡/覺醒幻覺及類猝倒症狀、‌複雜睡眠行為‌、‌呼吸功能受損患者。

達利雷生(Quviviq)的上市以來，臨床上暴露出了以下不良的反應:

‌(1)精神障礙‌：噩夢或異常夢境。

‌(2)免疫系統疾病‌：超敏反應(包括血管性水腫、皮疹、蕁麻疹)。

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7.達利雷生(Quviviq)的藥物相互作用

7.1其他藥物對達利雷生(Quviviq)的影響

(1)強效或中效CYP3A4抑製劑‌

與強效或中效CYP3A4抑製劑合用會增加達利雷生的暴露量，可能增加達利雷生不良反應風險。

與中效CYP3A4抑製劑合用時，達利雷生推薦劑量為25mg。不建議與強效CYP3A4抑製劑合用。

‌(2)強效和中效CYP3A4誘導劑‌

與強效或中效CYP3A4誘導劑合用會降低達利雷生的暴露量，可能減弱達利雷生療效。

不建議與強效或中效CYP3A4誘導劑合用。

‌(3)酒精及其他中樞神經系統抑製劑‌

與酒精或其他中樞神經系統抑製劑合用可能導致精神運動功能損害疊加，增加中樞神經系統抑制風險。

但請務必在服用達利雷生之前就盡量避開酒精的攝入，以免產生不良的藥物相互作用的不良影響。但與中樞神經系統的抑製劑合用時都應特別慎重，甚至可能要根據實際的治療效果適當地調整達利雷生和/或中樞神經系統的抑製劑的用量。

7.2達利雷生(Quviviq)對其他藥物的影響

(1)‌CYP3A4底物‌

與CYP3A4底物合用會增加CYP3A4底物的暴露量。

治療窗較窄的CYP3A4底物需謹慎合用。

(2)‌P-gp底物‌

與P-gp底物合用會增加P-gp底物的暴露量。

治療窗較窄的P-gp底物需謹慎合用。

8.達利雷生(Quviviq)的特殊人群用藥

8.1妊娠期‌

目前尚無達利雷生(Quviviq)用於妊娠女性的可用數據來評估藥物相關的主要出生缺陷、流產或其他不良母嬰結局風險。在動物生殖研究中，基於AUC(曲線下面積)，在器官形成期對妊娠大鼠和妊娠家兔口服達利雷生，劑量分別達最大推薦人劑量(MRHD)50mg的8倍和10倍時，未觀察到胎兒毒性或畸形。基於AUC，對妊娠和哺乳期大鼠口服達利雷生，劑量達MRHD的9倍時，未觀察到任何母體或發育毒性。

該適應人群的主要出生缺陷和流產的估計背景風險未知。所有妊娠均存在出生缺陷、流產或其他不良結局的背景風險。在美國普通人群中，臨床確認妊娠的主要出生缺陷和流產的估計背景風險分別為2%至4%和15%至20%。

8.2哺乳期

達利雷生以低量存在於人乳中。在一項臨床哺乳期研究中，達利雷生在人乳中的檢測結果顯示，基於假設嬰兒體重6kg，平均每日嬰兒劑量為0.0016mg/kg，相對嬰兒劑量為母親體重調整劑量的0.22%。目前尚無關於達利雷生對母乳喂養嬰兒影響或對泌乳影響的數據。

通過母乳接觸達利雷生(Quviviq)的嬰兒應監測是否出現過度鎮靜。需權衡母乳喂養對嬰兒發育和健康的益處與母親對達利雷生(Quviviq)的臨床需求，以及達利雷生(Quviviq)或母親潛在疾病對母乳喂養嬰兒的潛在不良影響。

8.3兒科使用

達利雷生(Quviviq)在兒科患者中的安全性和有效性尚未確立。

8.4老年使用

65歲及以上患者無需調整劑量。

由於達利雷生(Quviviq)可能增加嗜睡和困倦，患者(尤其是老年人)跌倒風險更高。

8.5肝功能損害

達利雷生(Quviviq)未在嚴重肝功能損害(Child-Pugh評分≥10)患者中進行研究，不建議用於該人群。

中度的肝功能損害者(Child-Pugh評分7-9的患者)則應將其所用達利雷生(Quviviq)的劑量均減少一半。中度肝功能損害可能使達利雷生系統暴露量達到臨床相關程度的增加，可能增加不良反應的發生頻率或嚴重程度。

8.6呼吸功能受損患者

‌阻塞性睡眠呼吸暫停‌：由於研究存在局限性(如研究時間短)，無法排除達利雷生(Quviviq)對OSA的臨床顯著呼吸影響，包括長期治療。

9.達利雷生(Quviviq)的儲存方法

以20°C至25°C(即68°F至77°F)的較穩定的儲存溫度下貯存。

10.達利雷生(Quviviq)的臨床藥理學

10.1作用機制

達利雷生治療失眠的作用機制推測為通過拮抗食慾素受體實現。食慾素神經肽信號系統在覺醒狀態中起重要作用，阻斷促覺醒神經肽食慾素A和食慾素B與受體OX1R和OX2R的結合被認為可抑制覺醒驅動。

10.2藥效學

達利雷生與食慾素受體OX1R和OX2R結合併抑制其活性(Ki值分別為0.47和0.93nM)。

(1)‌心臟電生理學‌

達利雷生(Quviviq)的臨床試驗中以推薦的最大劑量4倍(200mg)的劑量對其的QT間期的影響均未見臨床上的明顯的延長。

(2)‌酒精相互作用‌

單次50mg達利雷生(Quviviq)與血藥濃度0.6g/L的酒精聯用，會導致精神運動功能損害(姿勢穩定性和警覺性)的疊加效應。達利雷生不影響酒精濃度，酒精也不影響達利雷生濃度。

(3)‌西酞普蘭相互作用‌

通過對50mg的達利雷生(Quviviq)的與20mg的西酞普蘭的聯合應用對健康的穩態受試者未能觀察到對其精神運動的任何明顯的臨床影響。

10.3藥代動力學

達利雷生血漿暴露量在25-50mg範圍內呈劑量比例性，多次給藥與單次給藥的藥代動力學特徵相似，無蓄積現象。

(1)‌吸收‌

達利雷生1-2小時達峰(Tmax)，絕對生物利用度為62%。

(2)‌食物影響‌

憑藉對高脂高熱量的餐食的健康受試者的攝入所致的Tmax的延遲1.3小時、Cmax的降低16%，但對總的暴露量(AUC)均無明顯的影響。

(3)‌分佈‌

表觀分佈容積31L，血漿蛋白結合率99.7%，血/漿比0.64。

(4)‌消除‌

終末半衰期約8小時。

(5)代謝

達利雷生經廣泛代謝，主要經CYP3A4代謝(89%)，其他CYP酶對代謝清除的貢獻均小於3%。

(6)排泄

達利雷生的主要排泄途徑為糞便(約57%)，其次為尿液(約28%)，均以代謝物形式排出。糞便和尿液中僅發現微量原形藥物。

11.達利雷生(Quviviq)的非臨床毒理學

11.1致癌性、致突變性及生殖毒性

(1)‌致癌性‌

達利雷生在大鼠2年口服給藥試驗中(15、50、150mg/kg/天)，未增加腫瘤發生率。最高劑量150mg/kg/天(基於AUC計算，約為50mg人用最大推薦劑量[MRHD]的4倍)。在Tg.rasH2小鼠26週試驗中(雄性100、300、1000mg/kg/天；雌性100、200、1000mg/kg/天)，也未增加腫瘤發生率。

(2)‌致突變性‌

達利雷生在以下試驗中未顯示致突變性：

細菌回复突變試驗(Ames試驗)；

人淋巴細胞體外哺乳動物染色體畸變試驗；

大鼠體內微核試驗(無致斷裂性)。

(3)‌生殖毒性‌

‌雌性大鼠‌：

在交配前至妊娠第6天口服給藥(30、100、300mg/kg/天，基於AUC分別約為MRHD的0.5、3、9倍)，300mg/kg/天劑量組著床前丟失增加且著床位點減少，但不影響交配或生育力。雌性生育力的無可見不良反應水平(NOAEL)為100mg/kg/天(約為MRHD的3倍)。

‌雄性大鼠‌：

在交配前及交配期間口服給藥(50、150、450mg/kg/天，基於AUC分別約為MRHD的1、3、7倍)，未影響生育力。

11.2動物毒理學/藥理學

犬每日口服達利雷生≥30mg/kg/天時，在陽性刺激下出現猝倒樣行為特徵。猝倒的無可見效應水平(NOEL)為20mg/kg/天(基於Cmax和AUC計算，約為MRHD的3倍)。