老药新用——ivosidenib（艾伏尼布）二线治疗胆管癌脱颖而出

導讀：Ivosidenib（艾伏尼布）是首個靶向抑制異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的口服小分子抑製劑，也是目前唯一獲得FDA批准治療IDH1突變的研究藥物。的誕生是AML治療領域一個里程碑事件，對於AML的治療及預後產生了非常重要的影響。而今，Ivosidenib用於二線治療膽管癌，這一重大發現是怎麼產生的呢？下面一起來看看吧！

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一種源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤。膽管癌發病率低，具有高度異質性和侵襲性，其患者預後不良。最常見的膽管癌類型有肝內膽管癌（intrahepatic CCA，iCCA）、肝門部膽管癌（perihilar CCA，pCCA）和遠端膽管癌（distal CCA，dCCA），後兩者也被合稱為肝外膽管癌（extrahepatic CCA，eCCA）。近年來，全球CCA的發病率和死亡率呈上升趨勢。根據研究表明，截止至2019年，全球約有40萬例CCA 新增病例，其中近28萬例發生於亞洲。

膽管癌目前的治療現狀和治療難點

由於CCA患者（尤其是 iCCA）早期沒有明顯的臨床症狀，晚期才出現盜汗、黃疸、腹水、肝腫大等特殊的臨床表現。基於這種情況，大多數疾病都是在中晚期才診斷出來的。只有35％左右的患者可以進行腫瘤切除或肝移植治療，而且術後易復發，5年生存率僅為5％~15％。對於已經沒有手術指徵或不適合作局部治療的CCA患者，其主要的治療方法是化療和放療。化療患者多預後不良，中位生存期通常小於1年。雖然外照射、立體定向放射治療和質子束放射治療對CCA有一定的治療效果，但由於嚴重的不良反應和缺乏高級別臨床證據，目前仍未形成最佳的放療方案。對於進展過快或浸潤轉移的 CCA 患者來說，姑息治療可能是這類患者唯一的治療選擇。這也是目前膽管癌治療領域的一大難點和痛點。

近年來，隨著生物檢測技術日趨成熟，CCA的潛在分子病理學逐漸顯現。一些研究表明 CCA有很高的異質性。近40％的CCA患者存在潛在的靶向基因突變，這樣一來，後期可能需要做靶向治療，因此針對CCA的分子靶向治療的重要性日漸明顯。

Ivosidenib（艾伏尼布）是首個靶向抑制異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的口服小分子抑製劑，也是目前唯一獲得FDA批准治療IDH1突變的研究藥物。 Ivosidenib（艾伏尼布）的誕生是AML治療領域一個里程碑事件，對於AML的治療及預後產生了非常重要的影響。而今，Ivosidenib用於二線治療膽管癌，這一重大發現是怎麼產生的呢？下面請看具體分析。

探索——首創新藥物ivosidenib（AG-120）的發現之旅

2012年，Keystone製藥公司的合作夥伴Agios製藥有限公司通過高通量測試（HTS）篩選出首個針對IDH1 R132突變的小分子抑製劑AGI-5198。雖然在IDH1突變的異種移植模型中，AGI-5198對2-HG表現出很強的抑製作用，但其代謝穩定性差、藥物製備不良等問題極大地限制了其臨床應用。

隨後，科研人員對AGI-5198的代謝物進行了深入研究，在一系列旨在提高代謝清除率的藥物化學優化步驟之後，發現一種代謝穩定的化合物AGI-14100——酶和細胞水平上都很活躍,並對其化學結構進行了多次優化。

經過反複試驗，得到了最佳的藥物產品 ivosidenib（AG-120）（圖1）。該產品具有優良的酶活性和細胞活性，肝微粒體穩定性好，膜通透性高，外排率低。同時，ivosidenib 對 IDH1突變有較高的選擇性，而對野生型和突變型IDH2無抑製作用。在隨訪和藥效學評價中，ivosidenib表現出良好的活性和安全性，有望進一步開發為抗癌藥物。

圖1 Ivosidenib的發現及優化過程

突破——ivosidenib（艾伏尼布）為AML 患者提供了全新的治療選擇

 2018年6月，《New England》報導了一項臨床試驗的中期結果，其中包括179名有IDH1突變的複發難治性AML患者，應用ivosidenib後，患者總緩解率為41.6％ ，完全緩解（CR）+有部分血液改善的完全緩解（CRh）平均持續時間為8.2個月。依賴輸注紅細胞和/或血小板輸血的84名患者中，有29名（35％）於56天不依賴輸血。基於這一突破性臨床試驗的結果，2018年7月，美國食品和藥物管理局（FDA）批准 ivosidenib 用於治療成年患者的IDH1突變，成為世界上第一個批准的IDH1抑製劑。

全速前進——ivosidenib（艾伏尼布）中國開發，有望讓更多患者獲益

目前國內已經上市的AML治療藥物中，還沒有一款產品對IDH1突變的AML患者真正有效。為滿足國內IDH1突變AML患者的迫切需求，基石藥業於2018年與Agios達成獨家合作，並獲得ivosidenib在中國的臨床開發和商業化及許可協議。並且，目前正全力推進ivosidenib在中國的臨床研發。我們期待著這些研究的結果，並希望ivosidenib能夠盡快在中國投入使用，使更多的中國患者受益。

ivosidenib（艾伏尼布）再獲批新適應症——二線治療膽管癌

近日，《lancet oncology》發表了一篇關於ivosidenib（AG-120）的III期臨床試驗ClarlDHy， ClarlDHy是針對IDH-1突變膽管癌的晚期化療的臨床試驗。研究表明Ivosidenib 能顯著改善膽管癌患者的生存質量，並延長總生存期（OS）10.8個月，死亡風險降低66.5％ 。

ClarlDHy試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗。該試驗的研究對像是185例持續進展的膽管癌患者（服用ivosidenib前接受過1-2次全身治療），這些患者均攜帶IDH-1基因突變。該試驗的主要研究終點是無進展生存期（PFS），次要研究終點為總生存期（OS）、客觀存在反應率（ORR），等等。

結果：ivosidenib組PFS為: 2.7個月，安慰劑組為1.4個月（P＜0.001）。 ivosidenib組6個月無進展生存率為32％，12個月無進展生存率為22％。 Ivosidenib組OS為 10.8個月，安慰劑組為 9.7個月（P= 0.06）。疾病控制: 53％ vs 28％ 。中位持續發展時間為2.6個月（IQR 1.4–6.0）對16個月（1.1–2.7）。 3級及以上不良反應發生率為30％ vs 22％ 。

ivosidenib（艾伏尼布）的安全性

在安全性方面， ivosidenib組治療期間常見的不良事件(TEAE)包括：噁心(32.1%)，腹瀉(28.8%)，疲勞(23.7%)，咳嗽(19.2%)，腹痛(18.6%)，腹水(18.6%)，偶見心電圖 qt 間期延長。 Ivosidenib組3級及以上不良事件為46%，安慰劑組組為36%，兩組均無治療相關死亡發生。另外，服用ivosidenib組患者在生活質量方面更好。

ivosidenib（艾伏尼布）相比其他膽管癌藥物的重要性

ivosidenib整體藥效相較於 FGFR 抑製劑而言有效應答率略低。然而，考慮到 IDH和 FGFR2變異的不重疊性， IDH 抑製劑的研發對於含有 IDH 變異的患者亞群仍具有不可替代的重要意義。

Ivosidenib相比其他治療膽管癌的藥物，其耐受性良好。接受ivosidenib治療的患者最常見的治療緊急不良事件是低度腹瀉，噁心和疲勞。治療中止率或劑量減少率較低。儘管此處報導的發現特定於IDH1突變的晚期膽管癌患者，僅佔疾病人群的一小部分，但肝內膽管癌的發病率在國際上正在增​​加，並且代表了未滿足需求不斷增長的領域。與安慰劑的RPSFT調整數據相比，ivosidenib的總生存率有顯著改善。沒有確定的有效替代方案，沒有理由拒絕接受安慰劑的患者使用ivosidenib（艾伏尼布）。

總之，在標準化療進展的晚期IDH1突變型膽管癌患者中，ivosidenib治療顯著改善了交叉調整後的無進展生存期和總生存期，具有良好的安全性。 Ivosidenib的臨床研究顯示了針對分子定義的膽管癌亞組的可行性和臨床益處，並保證了腫瘤突變譜分析作為這種異質性疾病的新護理標準。

總結與展望

ivosidenib（艾伏尼布）已被批准用於治療IDH-1突變的複發或難治性AML。隨著ivosidenib的臨床試驗進一步開展，ivosidenib 有望在膽管癌領域發揮更重要的作用，並為膽管癌IDH-1突變患者帶來新的希望。目前，ivosidenib 已被納入NCCN指南，作為IDH-1突變膽管癌的二線治療選擇。在近期結束的2021年中國臨床腫瘤學（CSCO）會議上，在膽道腫瘤的診斷和治療指南中，IDH-1突變的患者也被推薦服用ivosidenib（III級專家推薦，1A類證據）。筆者期望ivosidenib（艾伏尼布）可以被批准用於早期市場，讓更多的患者受益。

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