西米普利單抗 (Libtayo) 藥品說明書

　　西米普利單抗(通用名：Cemiplimab-rwlc，商品名：Libtayo)是由美國再生元製藥公司(Regeneron Pharmaceuticals)自主研發的全人源單克隆抗體，屬於程序性死亡受體-1(PD-1)免疫檢查點抑制劑類抗腫瘤藥物。該藥於2018年9月獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批准上市，首個獲批適應症為轉移性或局部晚期皮膚鱗狀細胞癌，成為該治療領域首個獲得突破性療法認定的藥物。

　　西米普利單抗的作用機制是通過特異性結合T細胞表面的PD-1受體，阻斷其與腫瘤細胞表面的PD-L1和PD-L2配體相互作用，從而解除腫瘤細胞對免疫系統的抑制，恢復T細胞的抗腫瘤免疫活性，達到殺傷腫瘤細胞的效果。隨著臨床研究的不斷深入，其適應症已逐步拓展至基底細胞癌、非小細胞肺癌等多個實體瘤類型，在全球腫瘤免疫治療領域佔據重要地位。

　　適應症

　　皮膚鱗狀細胞癌

　　西米普利單抗適用於治療無法接受根治性手術或根治性放療的成人轉移性皮膚鱗狀細胞癌(mCSCC)或局部晚期皮膚鱗狀細胞癌(laCSCC)。

　　此外，西米普利單抗也適用於經手術及放療後、復發風險較高的皮膚鱗狀細胞癌成人患者的輔助治療。

　　基底細胞癌

　　西米普利單抗適用於治療成人局部晚期或轉移性基底細胞癌(laBCC/mBCC)，患者需既往接受過Hedgehog通路抑制劑治療，或不適宜使用Hedgehog通路抑制劑。

　　非小細胞肺癌

　　西米普利單抗聯合鉑類化療，用於一線治療無EGFR、ALK或ROS1基因突變的成人非小細胞肺癌患者，且患者疾病處於局部晚期無法接受手術切除或根治性放化療，或已發生遠處轉移。

　　西米普利單抗單藥用於一線治療經FDA批准檢測方法確認腫瘤PD-L1高表達(TPS≥50%)、無EGFR、ALK或ROS1基因突變的成人非小細胞肺癌患者，且患者疾病處於局部晚期無法接受手術切除或根治性放化療，或已發生遠處轉移。

　　用法用量

　　推薦劑量

　　對於局部晚期或轉移性基底細胞癌以及皮膚鱗狀細胞癌患者，西米普利單抗的推薦劑量為350mg，通過靜脈輸注給藥，每3週一次，直至疾病進展、出現不可接受的毒性反應，或最長治療24個月。

　　對於非小細胞肺癌患者，西米普利單抗的推薦劑量為350mg，通過靜脈輸注給藥，每3週一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應。

　　不良反應劑量調整

　　不推薦降低西米普利單抗的給藥劑量。

　　當患者出現重度(3級)免疫介導不良反應時，應暫停給藥。

　　當患者出現危及生命(4級)的免疫介導不良反應、反覆發生的重度(3級)且需要全身免疫抑制治療的反應，或啟動糖皮質激素治療12週內無法將劑量減至潑尼松等效劑量≤10mg/日時，應永久停用西米普利單抗。

　　不良反應

　　西米普利單抗最常見的不良反應(發生率≥15%)因適應症和治療方案不同而有所差異：

　　單藥用於轉移性/局部晚期皮膚鱗狀細胞癌、轉移性/局部晚期基底細胞癌以及PD-L1高表達非小細胞肺癌時，最常見的不良反應包括疲勞、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹瀉和貧血。

　　單藥用於高復發風險皮膚鱗狀細胞癌輔助治療時，最常見的不良反應為皮疹和瘙癢。

　　聯合鉑類化療用於非小細胞肺癌治療時，最常見的不良反應包括脫髮、肌肉骨骼疼痛、噁心、疲勞、周圍神經病變和食慾下降。

　　禁忌症

　　目前西米普利單抗的禁忌症尚不明確。

　　注意事項

　　嚴重及致死性免疫介導不良反應

　　西米普利單抗作為PD-1/PD-L1通路抑制劑，通過解除免疫系統的抑制狀態發揮抗腫瘤作用，可能打破外周免疫耐受並誘發免疫介導不良反應。這些不良反應可累及任何器官系統或組織，嚴重時可導致死亡，且可在治療開始後的任何時間出現，部分反應甚至在停藥後仍可能發生，也可同時累及多個器官系統。

　　西米普利單抗單藥或聯合化療使用時，免疫介導不良反應的發生率與嚴重程度相似。早期識別和及時處理是保障用藥安全的關鍵。用藥期間應密切監測患者的相關症狀與體徵，在基線及治療過程中定期檢查肝功能、肌酐及甲狀腺功能。當懷疑發生免疫介導不良反應時，應完善相關檢查排除感染等其他病因，並及時啟動治療，必要時請相關專科會診。

　　根據不良反應的嚴重程度，應暫停或永久停用西米普利單抗。通常需要給予全身糖皮質激素治療(潑尼松1～2mg/kg/日或等效劑量)，待不良反應緩解至1級及以下後逐步減量，減量過程至少持續1個月。對於糖皮質激素控制不佳的患者，可考慮加用其他全身免疫抑制劑。

　　輸注相關反應

　　在西米普利單抗單藥治療的臨床研究中，約0.2%的患者出現嚴重或危及生命的輸注反應，常見症狀包括噁心、發熱和嘔吐。根據輸注反應的嚴重程度，應採取中斷輸注、減慢輸注速度或永久停藥的處理措施。

　　異基因造血幹細胞移植併發症

　　在接受異基因造血幹細胞移植(HSCT)之前或之後使用PD-1/PD-L1抑制劑，可能發生致死性及嚴重的移植相關併發症，包括超急性、急性或慢性移植物抗宿主病、肝靜脈閉塞病、激素需求性發熱綜合徵等。即使兩種治療之間有其他干預措施，這些併發症仍可能發生。臨床使用時需密切監測患者情況並及時處理，用藥前應充分權衡獲益與風險。

　　胚胎-胎兒毒性

　　基於其作用機制，西米普利單抗可對胎兒造成傷害。動物研究顯示，抑制PD-1/PD-L1通路會增加胎兒免疫排斥風險並導致胎死宮內。應告知孕婦本品對胎兒的潛在風險；建議有生育潛力的女性在治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的避孕措施。

　　特殊人群用藥

　　妊娠期用藥

　　目前尚無西米普利單抗在妊娠女性中使用的充分臨床數據。基於其作用機制和動物研究結果，西米普利單抗用於妊娠女性時可能對胎兒造成傷害。人免疫球蛋白IgG4可通過胎盤屏障，因此西米普利單抗有可能從母體傳遞給發育中的胎兒。應告知所有妊娠女性本品對胎兒的潛在風險。

　　哺乳期用藥

　　目前尚無關於西米普利單抗是否經人乳汁分泌、對母乳喂養嬰兒的影響或對乳汁分泌影響的臨床數據。由於本品可能對母乳喂養嬰兒產生嚴重不良反應，建議女性在西米普利單抗治療期間及末次給藥後至少4個月內不要進行母乳喂養。

　　有生育潛力的男女患者

　　在開始西米普利單抗治療前，應確認有生育潛力的女性未妊娠。建議有生育潛力的女性在治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的避孕措施。

　　兒童用藥

　　西米普利單抗在兒科患者中的安全性與有效性尚未確立。

　　老年用藥

　　在臨床研究中接受西米普利單抗單藥治療的1281例晚期癌症患者中，26%為65～75歲，22%為75歲及以上。研究結果顯示，這些老年患者與年輕患者在安全性及有效性方面未觀察到總體差異。

　　藥物相互作用

　　目前西米普利單抗的藥物相互作用情況尚不明確。

　　藥物過量

　　目前尚無西米普利單抗藥物過量的臨床數據。

　　藥代動力學

　　西米普利單抗在多種實體瘤患者中的藥代動力學特徵如下(除特別註明外，均以平均值(變異係數%)表示)：

　　在每2週靜脈給藥1mg/kg～10mg/kg的劑量範圍內(相當於獲批最高推薦劑量的0.2～2倍，按70kg體重患者計算)，西米普利單抗的藥代動力學參數呈劑量比例性增加。

　　吸收：採用350mg每3週一次的給藥方案時，西米普利單抗的谷濃度為59mg/L(47%)，峰濃度為171mg/L(27%)，約4個月達到穩態血藥濃度。採用350mg每3週一次共12週，後續改為700mg每6週一次的給藥方案時，治療30週後的谷濃度為50mg/L(32%)。

　　分佈：西米普利單抗的表觀分佈容積為5.9L(29%)。

　　消除：首劑給藥後的清除率為0.25L/天(41%)，隨時間推移清除率下降約11%，穩態清除率為0.22L/天(44%)。消除半衰期約為22天(42%)。