苯巴那酯(cenobamate)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

是一種新型抗癲癇藥物，兼具電壓門控鈉通道抑製作用和γ-氨基丁酸A型(GABA＜sub＞A＜/sub＞)受體正向變構調節功能。它基於對鈉離子的雙重調控不僅能有效的阻斷了異常的高頻的重複的神經元的放電，進而起到預防癲癇發作的作用，而且還能通過增強GABA介導的抑制性神經傳遞，有效的降低了癲癆的發作閾值，對預防癲癇的發作起到了一定的作用。

苯巴那酯(cenobamate)的適應症

用於成人部分性發作癲癇的管理。

圖片來自公開渠道(如FDA官網、原研藥廠官網等)，僅供參考。

苯巴那酯(cenobamate)的用法用量

1、初始劑量

第1-2週每日一次口服12.5mg。

滴定劑量需嚴格遵循製造商推薦的劑量滴定方案。

快速滴定可能導致嚴重不良反應。

2、維持劑量

推薦將該藥物的初期治療劑量調整為每日一次口服200mg，作為首選的治療劑量。

3、給藥注意事項

‌(1)給藥方式‌：

口服給藥，每日一次，與進食無關，整片用水送服，不可碾碎或咀嚼。

‌(2)患者監測‌：

對患者的行為都應保持密切的觀察，尤其要警惕其自殺的傾向或抑鬱的症狀的出現或加重。

‌(3)特殊要求‌：

必須緩慢滴定劑量，禁止自行調整給藥方案。

4、劑量滴定方案

‌(1)初始階段‌：

第1-2週每日一次口服12.5mg

第3-4週每日一次口服25mg

‌(2)逐步調整‌：

第5-6週每日一次口服50mg

第7-8週每日一次口服100mg

第9-10週每日一次口服150mg

‌(3)維持劑量‌：

第11週起每日一次口服200mg

‌最大劑量限制‌每日不超過400mg

(4)劑量調整原則

根據實際的臨床反應和患者的個體耐受性，可逐漸將每日的用量由初始的50mg逐步的增加到適當的劑量(每2周可增加50mg/日)。

但請務必在推薦的劑量之內使用藥物，過量的滴定不僅無益而且還可能引起嚴重的不良反應。

5、停藥注意事項

需至少2週內逐步減量停藥。

僅當存在安全顧慮時才可突然停藥。

6、特殊人群用藥時的劑量調整

(1)肝功能損害患者

部分性癲癇發作(口服給藥)，輕度或中度肝功能損害(Child-PughA級或B級)推薦最大劑量為每日一次，每次200mg，重度肝功能損害不建議使用。

(2)腎功能損害患者

對於輕度至中度腎功能損害(肌酐清除率30~＜90mL/分鐘)或重度腎功能損害(肌酐清除率＜30mL/分鐘)的患者，應考慮減少劑量。

(3)老年患者

建議謹慎選擇劑量(通常從劑量範圍的下限開始給藥)。

推薦文章：

苯巴那酯(cenobamate)的禁忌症

1、已知對苯巴那酯或製劑中任何輔料過敏者。

2、家族性短QT綜合徵患者。

苯巴那酯(cenobamate)的注意事項

1、過敏反應

多器官超敏反應

已有多器官超敏反應(也稱為伴嗜酸性粒細胞增多和系統症狀的藥物反應，DRESS)的報告，該反應可能致命或危及生命。臨床表現多樣，但通常包括發熱、皮疹、淋巴結腫大和/或面部腫脹，並伴有其他器官系統受累(如嗜酸性粒細胞增多、肝炎、腎炎、血液系統異常、心肌炎、肌炎)。

治療應從低劑量開始，並按推薦每2週逐漸加量。

如出現多器官超敏反應的表現，應立即對患者進行評估。若無法確定其他病因，應永久停用苯巴那酯。

2、QT間期縮短

報告顯示QT間期縮短現象。

‌家族性短QT綜合徵‌與猝死和室性心律失常(特別是室顫)風險增加相關，當校正QT間期(QTc)<300毫秒時更易發生。

家族性短QT綜合徵患者禁用。

與其它縮短QT間期的藥物聯用需謹慎。

3、自殺風險

抗癲癇藥物可能增加自殺風險(行為或意念)，在癲癇、精神障礙(雙相情感障礙、抑鬱、焦慮)及其他疾病(偏頭痛、神經痛)患者中觀察到：用藥組風險(0.43%)約為安慰劑組(0.24%)的兩倍，風險最早出現在用藥1週後，持續至24週，癲癇患者風險高於其他適應症患者。

需密切觀察患者行為變化，警惕自殺傾向或抑鬱加重。

需權衡未治療疾病本身的風險(疾病本身也伴隨發病率和自殺風險)。

4、神經系統影響

可能引起多種不良反應：

眩暈、步態/協調障礙(如眩暈、眼球震顫、平衡失調、共濟失調)、認知功能障礙、嗜睡、疲勞。

用藥期間禁止駕駛或操作機械。

尤其與鎮靜藥的合用時更應加強中樞的抑制監測，防止兩者相加的不良反應。

5、眼科影響

報告的不良反應包括：複視、視力模糊、視覺障礙。

停藥注意事項

突然的停藥可能會使得癲癇的發作頻率大大地加重，甚至引起癲癇的持續狀態。

常規應至少2週內逐步減停。

僅當出現嚴重不良反應時可考慮立即停藥。

6、濫用潛力與依賴性

屬於C-V類管製藥物，報告病例顯示可能產生欣快感、意識混亂和鎮靜作用，可能導致軀體依賴和戒斷綜合徵(表現為失眠、食慾減退、情緒低落、震顫和遺忘)，建議逐步減停。

苯巴那酯(cenobamate)的特殊人群用藥

1、妊娠期

目前尚無充足的人體研究數據；在動物研究中，當給予具有臨床相關性的劑量時，觀察到了發育毒性，具體表現為胚胎-胎兒死亡率升高、胎兒及子代體重降低，以及子代出現神經行為和生殖功能損害。

2、有生育潛力的女性和男性

接受口服避孕藥的有生育潛力女性，應額外採取或改用非激素類避孕措施。

3、哺乳期

目前尚不明確苯巴那酯(cenobamate)是否會分泌至乳汁中；其對乳汁分泌或母乳喂養嬰兒的影響也尚不明確。

需綜合考量母乳喂養的益處、苯巴那酯對母體的重要性，同時也要考慮該藥物或母體基礎疾病可能對母乳喂養嬰兒產生的潛在不良影響。

4、兒科用藥

苯巴那酯在兒科患者中的安全性和有效性尚未確立。

5、老年用藥

目前針對老年患者的研究經驗尚不充分，無法確定其用藥反應與年輕患者是否存在差異。老年人群中肝功能、腎功能和/或心功能下降的發生率更高，且常合併其他基礎疾病並接受多種藥物治療，對此需加以考量。

6、肝功能損害

肝功能損害患者使用苯巴那酯時，其全身藥物暴露量會增加。

輕度至中度肝功能損害(Child-PughA級或B級)患者應謹慎使用該藥物。此類患者的推薦最大劑量為每日一次，每次200mg；必要時可考慮進一步減少劑量。

尚未在重度肝功能損害患者中開展相關研究，不建議此類患者使用。

7、腎功能損害

腎功能損害患者使用苯巴那酯時，其全身藥物暴露量會增加。

輕度至中度腎功能損害(肌酐清除率30~＜90mL/分鐘)或重度腎功能損害(肌酐清除率＜30mL/分鐘)患者應謹慎使用，並考慮減少劑量。

目前尚未研究血液透析對苯巴那酯藥代動力學的影響，不建議接受透析治療的終末期腎病患者使用該藥物。

苯巴那酯(cenobamate)常見不良反應

發生率≥10%的不良反應包括：嗜睡、頭暈、疲勞、複視、頭痛。

推薦文章：

苯巴那酯(cenobamate)的藥代動力學

‌1、吸收‌

‌(1)生物利用度‌

單次口服5-750mg劑量後，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)呈超劑量比例性增加；而血藥峰濃度(Cmax)呈劑量比例性增加。

每日給藥約2週後達到穩態血藥濃度。

口服吸收率≥88%。

中位達峰時間為1-4小時。

‌(2)食物影響‌

高脂飲食不影響其藥代動力學特性。

‌2、分佈‌

‌血漿蛋白結合率‌：60%(主要結合白蛋白)。

3、代謝‌

主要通過UGT2B7介導的葡萄醣醛酸化代謝，次要通過UGT2B4。

部分經CYP同工酶2E1、2A6和2B6代謝，少量經CYP2C19和CYP3A4/5代謝。

‌4、排泄途徑‌

約93%的放射性劑量經尿液(87.8%)和糞便(5.2%)排出，72小時內排出>50%。

‌半衰期‌50-60小時。

苯巴那酯(cenobamate)的藥物相互作用

通過UGT2B7進行葡萄醣醛酸化代謝，並通過UGT2B4進行較小程度的代謝。也由CYP同工酶2E1、2A6和2B6代謝，在較小程度上由CYP2C19和CYP3A4/5代謝。

在體外，抑制CYP同工酶2B6、2C19和3A，但不抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9或CYP2D6。誘導CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4，但不誘導CYP1A2、CYP2C9或CYP2C19。

不是外排轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物。也不是乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)、多藥和毒素擠出轉運蛋白(MATE)1或MATE2/K、有機離子轉運蛋白(OAT)1和OAT3或有機陽離子轉運蛋白(OCT)2的底物。不抑制P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、有機陰離子轉運蛋白(OATP)1B1和OATP1B3或膽汁鹽擠出蛋白(BSEP)。

1、肝微粒體酶代謝藥物的相互作用

(1)CYP2B6和CYP3A底物

可能降低底物藥物的血漿濃度和療效，必要時考慮增加底物藥物劑量。

(2)CYP2C19底物

可能增加底物藥物的血漿濃度，從而增加不良反應風險，如觀察到不良反應，臨床適當情況下考慮減少底物藥物劑量。

2、縮短QT間期的藥物

對QT間期有潛在的附加作用；同時使用時請謹慎。

3、特定藥物

(1)酒精

可能增加嗜睡和鎮靜風險，未觀察到臨床重要的藥代動力學效應。

(2)安非他酮

安非他酮峰濃度和AUC分別降低23%和39%，根據需要增加安非他酮劑量。

(3)卡馬西平

卡馬西平峰濃度和AUC各降低23%，臨床適當情況下增加卡馬西平劑量。

(4)氯巴佔

去甲基氯巴佔(氯巴佔活性代謝物)血漿濃度增加，考慮減少氯巴佔劑量。

(5)中樞神經系統抑製劑

可能增加神經系統不良反應風險，包括嗜睡和鎮靜。

(6)拉考沙胺

未觀察到對拉考沙胺藥代動力學的臨床重要影響。

(7)拉莫三嗪

拉莫三嗪濃度預計降低21-52%，可能產生縮短QT間期的疊加效應，臨床適當情況下增加拉莫三嗪劑量，聯用需謹慎。

(8)左乙拉西坦

未觀察到對左乙拉西坦藥代動力學的臨床重要影響。

(9)咪達唑侖

咪達唑侖峰濃度和AUC分別降低61%和72%，根據需要增加咪達唑侖劑量。

(10)奧美拉唑

奧美拉唑峰濃度和AUC分別增加83%和107%，如出現不良反應，臨床適當情況下減少奧美拉唑劑量。

(11)口服避孕藥

可能降低口服避孕藥濃度和療效，使用額外或替代的非激素避孕措施。

(12)奧卡西平

相互作用可能性低。

(13)苯巴比妥

苯巴比妥峰濃度和AUC分別增加34%和37%，臨床適當情況下考慮減少苯巴比妥劑量。

(14)苯妥英

苯妥英峰濃度和AUC分別增加70%和84%；西諾巴胺暴露降低27-28%，滴定西諾巴胺時逐漸減少苯妥英劑量(最多50%)。

(15)撲米酮

可能產生縮短QT間期的疊加效應，聯用需謹慎。

(16)盧非酰胺

可能產生縮短QT間期的疊加效應，聯用需謹慎。

(17)丙戊酸

對丙戊酸藥代動力學無影響。

‌苯巴那酯(cenobamate)的作用機制‌

抗癲癇作用機制尚不明確，可能通過：抑制電壓門控鈉電流減少神經元重複放電；作為γ-氨基丁酸(GABAA)離子通道的正向變構調節劑。

‌苯巴那酯(cenobamate)的儲存方法

‌片劑的儲存條件‌為25℃(允許15-30℃波動)。