FDA發布慢性粒細胞白血病患者使用達沙替尼/施達賽的CRL

美國食品藥品監督管理局已對新藥申請（NDA）發布了一份完整的回复函（CRL），尋求批准達沙替尼（Dasatinib），這是蛋白激酶抑製劑的下一代製劑，用於治療慢性粒細胞白血病（CML）患者。美國食品藥品監督管理局的決定是基於該公司合同製造工廠的良好生產規範觀察。儘管沒有針對達沙替尼生產線的觀察結果，但在實施糾正措施期間，美國食品藥品監督管理局正在暫停批准該工廠的新產品。

據製造商稱，已經啟動了一項補救計劃，併計劃於2025年12月與美國食品藥品監督管理局舉行會議，以解決懸而未決的問題。達沙替尼的NDA尋求批准一種製劑，該製劑旨在以較低劑量保持療效，減少藥代動力學變異性，並減輕通常與酸抑製劑相關的藥物相互作用。

達沙替尼的作用機制是什麼？

眾所周知，達沙替尼具有pH依賴性溶解度，胃pH值升高會顯著降低血漿藥物濃度。達沙替尼與質子泵抑製劑聯合用藥可將全身暴露量減少40%以上，這促使美國食品藥品監督管理局發出警告性指導。達沙替尼旨在提高活性化合物在微酸性和中性pH水平下的溶解度，減少其對胃酸吸收的依賴性。即使與奧美拉唑等質子泵抑製劑一起服用，這種特性也能實現穩定的藥代動力學。

達沙替尼迄今為止獲得了哪些臨床和監管活動？

2022年ASH年會上提交的一項回顧性登記的證據表明，接受TKI和質子泵抑製劑聯合治療的CML患者（n=302）的5年總生存率為79%，低於僅接受TKI治療的患者的94%（n=374；HR，3.5；95%CI，2.1-5.3；P<0.0001）。這些結果強調了質子泵抑製劑聯合給藥後TKI吸收減少的不利影響。

達沙替尼之前於2022年被美國食品藥品監督管理局指定為治療慢性粒細胞白血病患者的孤兒藥，這反映了美國食品藥品監管局對其在該患者群體中的治療相關性的認可。 2024年2月13日，美國食品藥品監督管理局接受了重新提交的達沙替尼治療慢性粒淋巴細胞白血病患者的新藥申請。

達沙替尼的原始NDA於2021年根據505（b）（2）監管途徑提交，該途徑用於批准藥物的修改或改進版本。美國食品藥品監督管理局於2022年初對該申請進行了全面審查。然而，在2023年7月，美國食品藥品監督管理局向製造商發布了一份CRL，要求提供有關最佳給藥參數的更多信息以及與第三方製造設施相關的詳細信息。

CRL適用於達沙替尼的所有6種擬議劑量強度（15mg、36mg、50mg、57mg、70mg和100mg），但沒有引用產品穩定性或支持其療效和安全性的臨床數據中的任何缺陷。相反，美國食品藥品監督管理局要求進一步澄清，以確保劑量和製造過程的一致性。收到CRL後，Xspray Pharma努力滿足FDA的要求，並重新提交了包含所需信息的NDA。

參考資料：https://www.onclive.com/view/fda-issues-crl-for-dasatinib-in-chronic-myeloid-leukemia