貝組替凡聯合帕博利珠單抗和崙伐替尼在晚期透明細胞腎細胞癌中顯示潛力

根據2025年ESMO大會上提交的1/2期KEYMAKER-U03試驗（NCT04626479）的子研究3A的結果，與多種其他基於帕博利珠單抗（pembrolizumab）的三聯療法相比，使用貝組替凡（Welireg）聯合帕博利珠單抗和崙伐替尼/樂伐替尼（Lenvatinib）治療晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者的療效結果有所改善。

一線三聯療法在標準三聯療法的基礎上增加了新的作用機制，這可能是治療晚期透明細胞腎細胞癌的一種有前景的方法，強效和選擇性的HIF-2α抑製劑貝組替凡是治療晚期腎細胞癌之前抗PD-（L1）和VEGFR-TKI療法的一種方法，可能是一線新型三聯療法的一個非常合適的候選者。

對於KEYMAKER-U03傘式1/2期試驗的子研究3A（NCT04626479），研究人員試圖評估基於帕博利珠單抗的新型方案作為晚期ccRCC的一線治療。這項研究採用了一種自適應設計，其中實驗臂與連續入組的參考臂在滾動的基礎上添加和/或停用。每個實驗臂都有10名患者的安全導入階段。

經RECIST v1.1可測量的組織學確診為局部晚期或轉移性ccRCC的患者，既往未接受過晚期RCC的全身治療，KPS評分至少為70%的患者有資格參加本研究。在安全性導入階段之後，該研究進入了隨機階段。在此階段，患者被隨機分配到5個組中的2:1至1個組。

第1組包括每3周靜脈注射800mg/200mg的聯合favezelimab/帕博利珠單抗，以及每天口服20mg的崙伐替尼。第2組包括每3周靜脈注射200/200mg的quavonlimab/帕博利珠單抗聯合製劑，加上每日口服120mg的貝組替凡。第3組包括每6周靜脈注射25mg/400mg的聯合quavonlimab/帕博利珠單抗，加上每天口服一次20mg的崙伐替尼。第4組包括每日一次口服120mg貝組替凡，每6周靜脈注射400mg帕博利珠單抗，每日一次服用20mg崙伐替尼。一個同時進行的參考組包括每6周靜脈注射帕博利珠單抗400mg，加上每天口服一次崙伐替尼20mg。

主要終點是RECIST v1.1通過盲法獨立中央審查（BICR）測量的總體反應率（ORR）以及安全性。次要終點包括RECIST v1.1和BICR的反應持續時間（DOR）和無進展生存期，以及總生存期（OS）。 Suarez Rodriguez報告的ORR如下：

•第1組：中位隨訪時間為39.2個月（範圍為28.8-44.6個月），ORR為62.7%（95%CI:48.1-75.9）。

•第2組：中位隨訪16.4個月（範圍11.8-23.4個月），ORR為42.5%（95%CI:31.5-54.1）。

•第3組：中位隨訪時間為22.1個月（範圍為13.5-40.6個月），ORR為71.3%（95%CI:60.0-80.8）。

•第4組：中位隨訪時間為23.4個月（範圍14.1-41.0個月），ORR為77.5%（95%CI:66.8-86.1）。

•參考組：中位隨訪時間為21.2個月（範圍11.9-44.4個月），ORR為80.6%（95%CI:68.6-89.6）。

在各個組別中，分別有5名（9.8%）、4名（5.0%）、5名（6.3%）、10名（12.5%）和4名（6.5%）患者觀察到完全緩解。

在第1組中，DOR和PFS的數值與參考組相似。發現第2組的治療方案並不優於參考組。對於第3組，第3組的中位DOR為25.0個月（範圍為2.4-37.1+個月），參考組為25.6個月（幅度為1.4+-27.6個月）。第4組“中位反應持續時間為33個月，而參考組為26個月”。第4組的中位無進展生存期為31.8個月（95%置信區間：26.3-NR），而參考組為20.8個月，其95%置信區間為12.4-29.0（HR，0.45，95%CI:0.25-0.83）。兩條手臂都沒有接觸到OS。

還討論了整個方案的安全性。第1組3級或更高級別不良事件（AE）的發生率最高（86.9%），其次是第3組（73.3%）、參考組（71.0%）、第4組（70.0%）和第2組（68.9%）。第1組的治療相關不良事件發生率最高（37.7%），其次是第3組（34.4%）、第2組（31.1%）、參考組（30.6%）和第4組（24.4%）。嚴重治療相關不良事件在第1組中最高（36.1%），其次是第3組（34.4%）、參考組（30.6%）、第2組（27.8%）和第4組（22.2%）。

正如預期的那樣，在含有崙伐替尼的聯合用藥組中觀察到的最常見不良事件是高血壓。在含有貝組替凡的聯合用藥中最常見的不良事件是貧血。總之，觀察到的帕博利珠單抗加侖伐替尼的療效證實了之前對這種組合的觀察結果。與帕博利珠單抗/崙伐替尼相比，貝組替凡/帕博利珠單抗+樂伐替尼和抗CTLA-4組合作為一線治療，在先前未經治療的晚期透明細胞腎細胞癌患者中具有相似的總體反應率。

抗LAG-3和抗TIGIT組的反應可能不太好。與帕博利珠單抗加侖伐替尼相比，貝組替凡/帕博利珠單抗+崙伐替尼可能與更高比例的完全反應、更長的反應持續時間和更長的無進展生存期有關，而與其他研究組無關。評估貝組替凡加帕博利珠單抗加侖伐替尼和quavonlimab/帕博利珠單抗加博利珠單抗正在3期LITESPARK-012研究（NCT047367706）中進行評估。

參考資料：更新於2025年10月18日，https://www.onclive.com/view/belzutifan-plus-pembrolizumab-and-lenvatinib-improves-efficacy-in-advanced-clear-cell-rcc