塞普替尼/塞爾帕替尼（睿妥）可能產生的耐藥性分析

塞普替尼/塞爾帕替尼（Selpercatinib）在治療RET基因突變相關的非小細胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺癌等癌症中顯示了顯著的療效，但與許多靶向治療藥物一樣，它也存在耐藥性問題。耐藥性是指腫瘤細胞在最初對藥物治療產生反應後，隨著時間的推移變得對該藥物不再敏感，導致治療效果下降甚至失效。

塞普替尼的耐藥性機制可能與以下幾個因素相關：

1、突變的進一步發展：腫瘤細胞在長期治療過程中，可能會發生新的突變，導致藥物無法有效抑制RET激酶。例如，RET基因本身可能發生二次突變，如RET TKI突變，這些突變可以改變塞普替尼的靶點，使其無法與RET酪氨酸激酶結合，從而導致藥物的失效。

2、激活其他信號通路：腫瘤細胞可能通過其他基因或信號通路的激活來繞過塞普替尼的抑製作用。例如，某些腫瘤細胞可能通過EGFR或MET通路的激活來維持其增殖和生長，即便RET信號通路受到抑制。此類耐藥通常涉及腫瘤細胞適應性改變，尋找新的生長機制。

3、藥物外排泵的增加：類似於其他靶向藥物，塞普替尼可能通過腫瘤細胞內外的藥物外排泵被排出細胞，降低藥物的有效濃度。腫瘤細胞通過增加藥物外排泵的活性來清除塞普替尼，從而降低藥物在腫瘤組織中的積累，導致耐藥性發生。

4、腫瘤微環境的改變：隨著治療的進行，腫瘤微環境可能發生變化，腫瘤內的免疫細胞、血管系統和間質細胞等因素可能影響藥物的分佈和作用。某些腫瘤細胞可能在微環境的改變中獲得了更強的耐藥性，使得塞普替尼的治療效果不再持久。

參考資料：https://en.wikipedia.org/wiki/Selpercatinib