佩米替尼（Pemigatinib）在FGFR改變的腫瘤中顯示抗腫瘤活性

根據2期FIGHT-207試驗的數據（NCT 03822117），含有活化FGFR突變或融合/重排的晚期/轉移性或不可切除的實體瘤對佩米替尼（Pemigatinib）有反應；該藥劑在患有膽管癌、中樞神經系統（CNS）腫瘤、婦科腫瘤和胰腺癌的患者中顯示出抗腫瘤活性。

具體來說，FGFR融合或重排的患者（n=49隊列A）的客觀緩解率（ORR）為26.5%（95%可信區間，15.0%-41.1%），疾病控制率（DCR）為65.3%（95%可信區間，50.4%-78.3%）。那些攜帶FGFR可操作單核苷酸變異體（n=32隊列B）的ORR為9.4%（95%可信區間，2.0%-25.0%），DCR為56.3%（95%可信區間，37.7%-73.6%）。 FGFR激酶結構域突變或具有未知重要性的變體的患者（n=26隊列C）的ORR為3.8%（95%可信區間，0.1%-19.6%），DCR為34.6%（95%可信區間：17.2%-55.7%）。佩米替尼目前在FGFR融合的膽管癌中發現了顯著的活性，還在胞外配體結合和跨膜結構域的突變中看到了顯著的活性。

在1/2期FIGHT-101試驗（NCT02393248）中，佩米替尼是一種選擇性、強效的口服FGFR1-3抑製劑，之前在接受FGF/FGFR改變的實體瘤預處理的患者中產生了可控制的安全性以及藥效學和臨床活性。 2022年8月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准佩米替尼用於治療患有FGFR1重排的複發或難治性髓系/淋巴系腫瘤的成人。

開放標籤的單組FIGHT-207 basket試驗進一步評估了佩米替尼在不可切除或晚期/轉移性實體瘤患者中的作用，這些患者已證實存在激活性FGFR突變或融合/重排。隊列A、B和C中的所有患者連續接受21天週期的每天13.5mg的佩米替尼治療，直到他們經歷疾病進展或不可接受的毒性。根據RECIST v1.1確認的ORR或隊列A和B中神經腫瘤學標準的反應評估作為試驗的主要終點。次要終點包括A組和B組的無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS），以及所有組的安全性。

在數據截止時，所有3個隊列中的所有患者都停止了治療。在隊列A中，停藥的原因包括疾病進展（67.3%）、醫生決定（4.1%）、不良反應（AE；6.1%）、患者停藥（6.1%）、受試者終止的研究（8.2%）和其他（8.2%）。在隊列B中，停止研究的原因是疾病進展（96.9%）和死亡（3.1%）。隊列C中的患者因疾病進展（65.4%）、AE（11.5%）、患者退出（7.7%）、申辦方終止研究（3.8%）、死亡（7.7%）或其他（3.9%）而停止治療。

在所有患者中（N=111），中位年齡為62.0歲（範圍為25-84歲），55.9%的患者為女性。大多數患者（95.5%）的ECOG表現狀態為0或1。此外，55.9%的患者接受了2次或更多次全身治療，44.1%的患者接受了0次或1次全身治療。總人口中最常見的腫瘤類型包括膽管癌（16.2%）、婦科腫瘤（12.6%）、中樞神經系統（11.7%）、尿路上皮/膀胱癌（10.8%）、胰腺癌（7.2%）、非小細胞肺癌（6.3%）和乳腺癌（5.4%）。

來自隊列A的額外數據顯示，中位DOR為7.8個月（95%CI，4.2-不可估計[NE]）。這些患者的中位PFS為4.5個月（95%CI，3.6-6.3），中位OSu200bu200b為17.5個月（95%CI，7.8-NE）。在隊列B中，患者經歷的中位DOR為6.9個月（95%CI，4.0-NE），中位PFS為3.7個月（95%CI，2.1-4.5），中位OSu200bu200b為11.4個月（95.CI，16.6-NE）。隊列C中的患者的中位PFS和中位OS分別為2.0個月（95%CI，1.8-3.7）和11.0個月（95%CI，3.9-NE）。無中位數危險比數據。

關於安全性，佩米替尼的毒性特徵與之前的研究結果一致。最常見的治療中出現的AE包括高磷血症（任何級別，83.8%；級別≥3，0.9%），口腔炎（分別為53.2%；9.0%），脫髮（40.5%；0.9%）、腹瀉（38.7%；0.9%），以及便秘（33.3%；0.9%）。轉化分析的結果顯示，在所有隊列中都觀察到了反應，包括具有FGFR改變的患者，這些改變以前不被認為是可操作的或以前沒有特徵的FGFR改變。據報告，大多數緩解發生在患有膽管癌、中樞神經系統腫瘤、婦科腫瘤和胰腺腫瘤的患者中，並伴有可操作的FGFR改變。

此外，組織分析顯示，在基線存檔腫瘤樣本中，BAP1和TP53的共同改變是相互排斥的。 BAP1共改變與反應顯著相關，TP53共改變與反應差相關。在總體人群中實現緩解的組織可評估患者（n=15）中，46.7%的患者有BAP1共改變，沒有人有TP53共改變。在那些疾病穩定或進展的患者（n=57）中，3.5%的人有BAP1共改變，40.4%的人有TP53共改變。使用組織和ctDNA的途徑分析表明，MAPK和PI3K途徑基因的共改變與缺乏反應有關。在疾病進展時，ctDNA最常見的緊急致病變異體包括FGFR2、TP53、PIK3CA、KRAS、NRAS、FGFR3、FGFR1、ARID1A、KIT、ATM、BRCA2和HRAS。