Darovasertib和克唑替尼（Crizotinib）聯合用藥的2期臨床試驗結果，以及新輔助藥物MUM、GNAQ/11皮膚黑色素瘤的臨床療效更新

在一線和預處理的轉移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者中進行的Darovasertib和克唑替尼（Crizotinib）組合的2期評估顯示了可管理的安全性特徵（n=68），並證明了在任何線（n=63）和一線（n=20）MUM患者中的臨床療效，該療效似乎優於當前的治療標準。報告的2期臨床數據基於截至2022年可評估一線和任意線患者，這些患者參加了Darovasertib和克唑替尼聯合研究，擴展劑量為300mg每日兩次Darovasertib和200mg每日兩次克唑替尼。

循環腫瘤DNA（ctDNA）分子反應是基於與任何細胞系MUM患者亞組（n=32）的基線MAF水平相比，在治療時測量的平均等位基因頻率(MAF)的變化來確定的。治療後ctDNA顯示MAF減少超過50%的患者被表徵為具有ctDNA分子反應。報導的ctDNA數據顯示，除一名患者外，所有患者的MAF均降低。值得注意的是，在32名可評估的患者中，有30名觀察到了分子反應，反映了94%的分子反應率。所確定的ctDNA分子反應是深入和持續的，大約80%的被測患者的MAF降低了80%以上。 ctDNA分子反應與觀察到的療效相關，包括RECIST 1.1確定的確認部分反應（PRs）。

在人類白細胞抗原（HLA）-A2陽性（HLA-A2(+)）和HLA-A2陰性（HLA-A2(-)）患者中都觀察到了臨床療效。在63名可評估療效的患者中，有50名全系MUM患者俱有已知的HLA-A2狀態，其中31名為HLA-A2（-）狀態，19名為HLA-A2（+）。根據HLA-A2血清型報告的療效數據基於對截至2023年8月研究者審查和RECIST 1.1的未鎖定數據庫的初步分析。對於HLA-A2（-）μm患者，在31名一線患者中的9名（29%的總體緩解率(ORR)）和12名一線患者中的5名（42% ORR）中觀察到確診的PRs。對於HLA-A2（+）μm患者，在19名一線患者中的6名（32% ORR）和5名一線患者中的3名（60% ORR）中也觀察到確診的PRs。

從之前的數據分析起，進行了大約5.5個月的額外隨訪，現在大約30%的任何細胞系MUM患者已經接受了超過一年的治療，並且RECIST 1.1確認的PRs的多名患者已經接受了超過24個月的治療，隨著大約20%的任何細胞系MUM患者（63名可評估患者中的13名）繼續接受治療，治療持續時間（DOT）分析有進一步增強的潛力。基於darovasertib和克唑替尼組合在任何細胞系MUM中的兩年無進展生存期（PFS）和Kaplan-Meier（KM）曲線，與包括tebentafusp在內的其他療法相比，該組合提供了有希望的PFS趨勢。有趣的是，觀察到的PFS曲線尾部暗示了在2年內保持無進展的大部分患者中的持久益處。

在參加臨床試驗評估darovasertib的患者亞組中，已知HLA-A*02:01 （HLA-A2）狀態。在MUM患者中HLA-A2（+）和HLA-A2（-）的患病率是根據第一組149名使用darovasertib作為單一療法或在臨床試驗的聯合組中治療的MUM患者的數據確定的，並且分別在第二組118名使用darovasertib和克唑替尼聯合療法治療的MUM患者的數據中確定的。總的來說，這些數據表明大約70%已知HLA-A2狀態的MUM患者是HLA-A2（-）。這些數據包括全治療亞組149例患者中的102例（68%）和darovasertib+克唑替尼聯合治療亞組118例患者中的81例（69%）。

在MUM患者（n=68）中，darovasertib和crizotinib組合繼續顯示出總體上可管理的不良事件概況，藥物相關的嚴重不良事件（SAE）的發生率較低（10%），4級和5級SAE和停藥有限。藥物相關不良事件(AE)主要為1級或2級。 31%的患者報告了至少一次3級AE；沒有患者觀察到4級AE；一名患者觀察到5級AE。五名患者（7%）因因藥物相關的不良事件而停止了達羅伐替尼和克唑替尼聯合治療。