達拉非尼（Dabrafenib）、曲馬替尼和Navitoclax聯合治療轉移性黑色素瘤有希望

根據臨床研究結果，評估達拉非尼（Dabrafenib）與曲馬替尼（Mekinist）和navitoclax聯合用藥的2期CTEP-P9466試驗（NCT01989585）在BRAF V600-突變轉移性黑色素瘤患者中達到了完全緩解（CR）率與歷史對照組的共同主要終點。

結果顯示，接受三聯組合（n=25）的患者經歷了84%的總反應率（ORR），包括20%的CR率和64%的部分反應率（PR）。在這一組中，12%的患者病情穩定，4%的患者病情進展。接受單用達拉非尼加曲馬替尼治療的患者（n=25）的ORR為80%，其中CR率為16%，PR率為64%，SD率為8%。沒有患者在該臂出現PD。三聯組的患者經歷了平均最大腫瘤減少-68.8%（最小值，-2.1%；最大值，-100%），而最小值為-63.1%（最小值6.7%；最大值為-100%）。三聯體的平均最大腫瘤消退為-63.6%（標準偏差，27.1），而三聯體為–63.9%（標準偏差，27.1）（P=0.88）。儘管BRAF/MEK抑製劑是BRAF突變型黑色素瘤的高效治療標準，但對MAPK途徑抑制的耐藥性會限制反應的持久性。

研究人員假設，在雙重BRAF抑製劑方案之前給予navitoclax，然後持續聯合，將通過抑制BCL-2改善反應和生存結果。來自CTEP-P9466的1期劑量遞增部分的先前數據顯示，三聯體在20名BRAF突變實體瘤患者中產生了臨床療效，包括10名轉移性黑色素瘤患者。該組合的2期推薦劑量（RP2D）為每日兩次150mg的達拉非尼、每日2mg的曲馬替尼和每日225mg的navitoclax。

該試驗招募了18歲或18歲以上的患者，這些患者經組織學證實患有BRAF v 600-突變體（E/K）晚期黑色素瘤和可測量的疾病。允許患者之前接受過ICIs治療，但如果他們之前暴露於BRAF抑製劑，則不符合條件。患有腦轉移瘤的患者也能夠入選，只要他們在入選前至少接受了3個月的治療。還要求ECOG績效狀態為0或1。關鍵次要終點包括ORR、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

在中位數為27.4個月的隨訪中，三聯組的中位數PFS為20.9個月（95%CI，11.3–未達到[NR]），三聯組的中位數PFS為21.7個月（95%CI，9.6-NR）（對數秩P=0.7）。進一步的療效分析顯示，與單獨使用達拉非尼與曲馬替尼相比，使用navitoclax、達拉非尼與曲馬替尼治療的患者有OS改善的趨勢。實驗組的2年OS率為74%（95%CI，50%-87%），雙重組為57%（95%CI，34%-74%）（P=0.16）。在基線腫瘤負荷較低的患者中，二聯體和三聯體的2年OS率分別為80%（95%CI、50%-93%）和59%（95%CI和32%-79%）（P=0.06）。在整個人群中，中位OSu200bu200b為36個月（95%CI，23-NR）。

關於安全性，每個研究組中有2名患者因治療相關不良反應（TRAEs）而停止治療。平均而言，三聯組患者經歷了12.9個週期的治療，而雙聯組患者經歷了12.1個週期的治療。大多數TRAEs是一級和二級。在超過50%的患者中觀察到的任何級別的TRAEs包括噁心（n=36）、腹瀉（n=32）、疲勞（n=31）和發熱（n=28）。

達拉非尼原研藥的價格較為昂貴，在國內經上市後已經進入醫保範圍，目前僅限符合條件的患者進行報銷，規格50mg*120粒每盒的價格可能在1萬左右。在海外出售的土耳其版達拉非尼原研藥，規格75mg*120粒每盒的價格可能在1萬左右（受匯率影響價格可能會發生波動）。海外也有出售價格比較便宜的達拉非尼仿製藥，其藥物成分與國內、外的出售的原研藥的藥物成分基本一致，如老撾藥廠生產的規格75mg*120粒每盒的價格可能在4千多人民幣（受匯率影響價格可能會發生波動）。