绥美凯的中文说明书

的中文說明書

通用名：多替阿巴拉米片

商品名稱：綏美凱

全部名稱：綏美凱，多替阿巴拉米片，TRIUMEQ，Inbec

適應症：

適用於治療感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的成人和12歲以上青少年（體重至少為40kg）。

用法用量：

劑量

成人和青少年（體重至少為40kg）

對於成人和青少年，綏美凱的推薦劑量為每次一片，每天一次。

如果成人或青少年的體重低於40kg，不應當給予綏美凱，因為綏美凱是固定劑量片劑，不能減少劑量。

綏美凱是固定劑量片劑,不能用於需要劑量調整的患者，如果需要停用活性成分之一或對其實施劑量調整，可以使用單獨的多替拉韋、阿巴卡韋或拉米夫定製劑，在這些情況下，醫師應當參考這些藥品各自的產品信息。

  漏服

如果患者漏服一次綏美凱，並且離下次服藥還有4小時以上，應當盡快服用綏美凱。如果離下次給藥不到4小時，患者不應當服用已漏服藥物，只需重新恢復平常的給藥計劃即可。

老年患者

在年齡大於等於65歲的患者中，多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的用藥數據有限，沒有證據表明老年患者需要與年輕成人患者不同的劑量。考慮到年齡相關的改變，例如腎功能下降和血液學參數變化，在這個年齡組用藥時建議需要特別謹慎。

腎損害

肌酐清除率小於50mL/min的患者，不建議服用綏美凱。

肝損害

阿巴卡韋主要經肝臟代謝。尚無中度或重度肝損害患者的臨床數據，因此,除非認為有必要,否則不建議使用綏美凱。對於輕度肝損害患者，需要密切監測，如可行，包括監測阿巴卡韋血漿水平

不良反應：

綏美凱的臨床會性數據有限，最常報告、為與多替拉韋和阿巴卡長韋/拉米夫定可能或很可能相關的不良反應是噁心(12％)、失眠(7％)、頭暈(6％)和頭痛(6％)。

不良反應(噁心、嘔吐、腹瀉、發熱、嗜睡、皮疹)在出現阿巴卡韋超敏反應的患者中經常發生。因此，如果患者出現這些症狀，應當仔細評價是否存在這種超敏反應。非常罕見情況下，曾經報告過多形性紅斑、史蒂文斯-約翰遜綜合徵或中毒性表皮壞死松解症，不能排除阿巴卡韋超敏反應。在這樣的情況下，應當終止含阿巴卡韋的藥品。

在個體患者中，可能與多替拉韋和阿巴卡韋/拉米夫定相關的最重度不良事件是超敏反應，包括皮疹和重度肝臟效應。

對IIb期至IIIb期臨床試驗的匯總數據實施了一項分析，結果發現多替拉韋+阿巴卡韋/拉米夫定聯合用藥觀察到的不良反應一般與單一成分多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定的不良反應特徵一致。

在觀察到的不良反應嚴重程度方面，聯合用藥與單一成分之間沒有差異。

禁忌：

禁用於已知對多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定或任何輔料有超敏反應的患者。

禁止與多非利特和吡西卡尼聯合用藥。

注意事項：

傳播HIV

雖然已經證明使用抗反轉錄病毒治療抑制病毒可顯著降低性傳播風險，但不能排除殘餘風險。應當根據國家指南採取預防措施防止傳播。

超敏反應

阿巴卡韋和多替拉韋都有引發超敏反應（HSR）的風險，並且有一些共同特徵，例如發熱和／或皮疹以及表明累及多個器官的其他症狀。臨床上不太可能斷定使用綏美凱時發生的超敏反應是由阿巴卡韋還是多替拉韋導致。根據觀察，使用阿巴卡韋發生的超敏反應更常見，其中有一些可危及生命，罕見情況下，如果處理不當，可致命。在HLA-B*5701等位基因檢測結果為陽性的患者中，發生阿巴卡韋超敏反應的風險較高。然而在不攜帶這種等位基因的患者中，阿巴卡韋超敏反應的報告頻率較低。

因此，應當遵循下列措施：

在開始治療之前，必須確認HLA-B*5701狀態。

在HLA-B5701狀態為陽性的患者中，或患者的HLA-B5701狀態雖為陰性，但之前接受含阿巴卡韋的治療方案時發生可疑的阿巴卡韋超敏反應，不應當採用綏美凱治療。

如果懷疑發生超敏反應，即使不存在HLA-B*5701等位基因，也應當停用綏美凱，不得延遲。發生超敏反應後，如果不立即停用綏美凱治療，可能馬上導致危及生命的反應。應當監測臨床狀態，包括肝臟氨基轉移酶和膽紅素。

因可疑超敏反應停用綏美凱後，決不能重新使用綏美凱或其他任何含阿巴卡韋或多替拉韋的藥品。

在發生可疑的阿巴卡韋超敏反應後，重新使用含阿巴卡韋的藥品，可能在數小時內重新出現症狀。復發一般比初次發作時的表現更嚴重，可能包括危及生命的低血壓和死亡。

為了避免重新服用阿巴卡韋和多替拉韋，應當告知出現可疑超敏反應的患者丟棄剩餘的綏美凱藥片。

超敏反應的臨床描述

在臨床研究中，接受多替拉韋治療的患者，有＜1％報告了超敏反應，表現為皮疹、全身症狀，有時候有器官功能障礙，包括重度肝臟反應。

在臨床研究以及上市後監測期間，已經充分確定了阿巴卡韋超敏反應特徵。症狀一般在開始阿巴卡韋治療後前六週內發生（發作的中位時間為11天），但這些反應可能在治療期間的任意時間發生。

對阿巴卡韋的所有超敏反應幾乎都包括發熱和／或皮疹。作為阿巴卡韋超敏反應一部分觀察到的其他體徵和症狀，包括呼吸和胃腸道症狀。重要的是，這些症狀可能導致將超敏反應誤診為呼吸道疾病（肺炎、支氣管炎、咽炎）或胃腸炎。繼續治療會使與超敏反應相關的症狀加重，可能危及生命。停用阿巴卡韋後，這些症狀一般會消退。

罕見情況下，患者因超敏反應症狀之外的其他原因而停用阿巴卡韋後，重新開始阿巴卡韋治療後，在數小時內也可能發生危及生命的反應。對於這樣的患者，重新開始阿巴卡韋治療時，必須在可立即獲得醫療救助的環境中。

體重和代謝參數（血脂和血糖）

抗反轉錄病毒治療期間，可能發生體重增加以及血脂和血糖水平升高。這些變化可能部分與疾病控制和生活方式有關。在某些情況下，有證據顯示治療對血脂產生影響，但無明顯證據表明體重增加與任何特定治療相關。血脂和血糖的監測應參考既定的HIV治療指南。應根據臨床情況適當治療血脂異常。

肝臟疾病

在原先患有嚴重肝病的患者中，尚未確定綏美凱的安全性和有效性。對於中重度肝損害患者，不建議使用綏美凱。

原先存在肝功能障礙的患者，包括慢性活動性肝炎患者，在抗反轉錄病毒藥物聯合治療期間，發生肝功能異常的頻率增加，因而應當根據標準規範加以監測。如果在這些患者中，有證據表明肝病惡化，應當考慮暫停或終止治療。

慢性乙肝或丙肝患者

接受抗反轉錄病毒藥物聯合治療的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝臟不良反應風險增加。如果同時對乙肝或丙肝實施抗病毒治療，請參考這些藥品的相關產品信息。

綏美凱含拉米夫定，對乙肝。阿巴卡韋和多替拉韋缺乏這樣的作用。一般認為拉米夫定單藥治療不能充分治療乙肝，因為發生乙肝病毒耐藥的風險很高。因而，如果使用綏美凱治療合併感染乙肝的患者，一般需要另一種抗病毒藥物。應當參考治療指南。

如果合併感染乙肝病毒的患者停用綏美凱，建議定期監測肝功能和HBV複製標記物，因為停用拉米夫定可能導致肝炎急性加重。

免疫重建炎性綜合徵

在感染HIV的重度免疫缺陷患者中，開始抗反轉錄病毒藥物聯合治療（CART）時，可能對無症狀或殘餘機會性致病菌發生炎症反應，導致嚴重的臨床病情或症狀加重。通常在開始CART治療前幾週或前幾個月觀察到此類反應。相關的例子包括鉅細胞病毒視網膜炎、全身性和／或局灶分枝桿菌感染、耶氏肺孢子菌肺炎。應當評價炎症症狀，必要時採取治療。免疫重建時，還曾經報告過自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而報告的發作時間不一致，這些事件可能在治療開始後很多個月後發生。

在合併乙肝或丙肝病毒感染的患者中，開始多替拉韋治療時，曾經觀察到肝臟化學檢測值升高，與免疫重建炎性綜合徵一致。在合併乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建議監測肝臟化學檢驗值。

子宮內暴露後線粒體功能障礙

核苷和核苷類似物可能對線粒體功能有不同程度的影響，當與司他夫定，去羥肌苷和齊多夫定聯合使用時影響最為顯著。有報告稱，HIV陰性的嬰兒，在子宮內和／或產後暴露於核苷類似物，出現了線粒體功能障礙，主要與包含齊多夫定的治療方案有關。報告的主要不良反應是血液疾病（貧血、中性粒細胞減少）和代謝疾病（高乳酸鹽血症、高脂血症）。這些反應經常是短暫的還是永久性。一些遲發性神經系統疾病（張力過高、驚厥、行為異常）少有報告。目前尚不明確神經系統疾病是暫時性。在子宮內暴露於核苷和核苷類似物的，有不明病因的嚴重臨床症狀，特別是神經症狀的兒童，均應考慮這些結果。這些結果不影響現行國家指南：在妊娠婦女中使用抗反轉錄病毒預防HIV垂直傳播。

心肌梗死

觀察性研究證明，心肌梗死與使用阿巴卡韋之間有關聯。參與研究的患者主要是接受過抗反轉錄病毒治療的患者。臨床試驗數據顯示，心肌梗死的數量有限，無法排除風險有小幅度增加。總體上，觀察性隊列數據和隨機試驗數據有一些不一致，所以既不能證實也不能否定阿巴卡韋治療與心肌梗死風險之間存在因果關係。迄今為止，沒有確切的生物學機制解釋可能的風險增加。使用綏美凱時，應當採取措施，盡可能減少所有可改變的風險因素（例如吸煙、高血壓和高脂血症）。

骨壞死

儘管認為病因有多方面（包括使用皮質類固醇、雙膦酸鹽、飲酒、重度免疫抑制、體質指數較高），但是報告過骨壞死病例，尤其是晚期HIV疾病和／或長期暴露於CART的患者。如果患者出現關節疼痛、關節僵硬或運動困難，應當建議他們就診。

機會性感染

應當告知患者，綏美凱或其他任何抗反轉錄病毒治療不能治愈HIV感染，他們仍然可能出現機會性感染和HIV感染的其他並發症。因此，應當由對HIV相關疾病有治療經驗的醫師對患者進行密切的臨床觀察。

耐藥

因為在對整合酶抑製劑耐藥的患者中，多替拉韋的建議劑量是50mg每天兩次，所以不建議綏美凱用於對整合酶抑製劑耐藥的患者。

藥物相互作用：

與依曲韋林（無增效性蛋白酶抑製劑）、依非韋倫、奈韋拉平、利福平、替拉那韋/利托那韋、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥和聖約翰草同時給藥時，多替拉韋的建議劑量是50mg每天兩次，所以不建議服用以上藥物的患者使用TRIUMEQ。

TRIUMEQ不應當與含多價陽離子的抗酸劑同時給藥。建議在這些藥物給藥前2小時或給藥後6小時服用TRIUMEQ。

建議在鈣或鐵補充劑給藥前2小時或給藥後6小時服用TRIUMEQ。

多替拉韋可增加二甲雙胍的濃度。多替拉韋若與二甲雙胍同時給藥，在治療開始和停止時可能需要調整二甲雙胍劑量，以維持血糖控制（見藥物相互作用）。二甲雙胍經腎臟消除，因此與多替拉韋合用時必須監測腎功能。同時給藥可能會增加中度腎損害患者（3a期，肌酐清除率[CrCl]為45-59mL/min）的乳酸酸中毒風險，建議採用保守方法。強烈建議減少二甲雙胍劑量。

拉米夫定不建議與克拉屈濱聯合用藥。

TRIUMEQ不應當與其他含多替拉韋、阿巴卡韋、拉米夫定或恩曲他濱的藥品同服。

對駕駛和操作機械能力的影響

應當告知患者，在使用多替拉韋治療期間曾經報告過頭暈。當考慮患者駕駛或操作機械的能力時，應謹記患者的臨床狀態和TRIUMEQ的不良反應特徵。

作用機制：

多替拉韋:能通過與整合酶活性位點結合併阻斷逆轉錄脫氧核糖核酸(DNA)整合的鏈轉移步驟(HIV複製週期中的關鍵步驟)，抑制HIV整合酶。

阿巴卡韋:阿巴卡韋是碳環合成性核苷類似物，阿巴卡韋在胞內酶的作用下轉化成活性代謝物卡巴韋三磷酸(CBV-TP)，這是一種脫氧鳥苷-5′-三磷酸(dGTP)類似物。 CBV-TP通過與天然底物dGTP競爭和插入到病毒DNA中來抑制HIV-1逆轉錄酶(RT)的活性。

拉米夫定:拉米夫定是合成的核苷類似物,拉米夫定在細胞內發生磷酸化，生成活性5-三磷酸代謝物，即拉米夫定三磷,酸(3TC-TP)。 3T-CTP的主要作用模式是通過插入核苷酸類似物終止DNA鏈的合成，從而抑制RT活性。

療效和安全：

綏美凱治療未接受過治療HIV感染受試者的有效性是基於對兩項隨機、國際、雙盲、陽性對照試驗SINGLE(ING114467)和SPRING-2(ING13086)以及一項國際、開放、陽性對照試驗FLAMINGO(ING114915)的數據分析。

在SINGLE中，833例患者接受多替拉韋50mg每天一次加固定劑量阿巴卡韋一拉米夫定(DTG-ABC/3TC)或固定劑量依非韋倫-替諾福書-恩曲他濱(EFV/TDF/FTC)治療。在基線期，患者的年齡中位值為35歲，16％為女性，32％為非白人，7％合併感染丙型肝炎病毒，4％為CDCC類，兩個治療組之間的這些特徵相似。

在48週主要分析中，多替拉韋XxXABC/3TC組中，獲得病毒學抑制的患者比例優於FTC/TDF/ETC組，p=0.003,在根據基線期HIVRNA水平((或)100000拷貝/ml)定義的受試者中觀察到了相同的治療差異。在ABC/3TCXxXDTG組中，獲得病毒學抑制的中位時間較短(分別為28天與84天，p<0.0001)。相對於基線期，調整後的CD4細胞計數平均變化分別為267細胞與208細胞/mm(p<0.001)。預先規定了獲得病毒學抑制的時間和相對基線期的變化分析，並根據多重性加以調整。在第96週，應答分別為80％和-72％。終點差導仍具有統計學意義(p=0.006)。 DTGXxXABC/3TC組的應答在統計學上較高，主要是由於FTC/TDF/FTC組中，由於不良事件而退出的比例較高，與病毒載量分層無關。第96週的總體治療差異適用於基線期病毒載量較高和較低的患者。患者在SINGLE開放期的1440週內可維持病毒學抑制，DTGXxXABC/3TC組(71％)優於EFV/TDF/FTC組(63％)，治療差異為8.3％(2.0，14.6)。

在SPRING-2中，822例患者接受多替拉韋50mg每天一次或拉替拉韋400mg每天兩次(盲法)治療，均與固定劑量ABC/3TC(大約40％)或TDF/FTC(大約60％)聯用似開放方式給藥。多替拉韋非劣於拉替拉韋,包括在接受研必卡韋/拉米夫定基礎方案治療的患者子集中。

在FLANINGO中,485例患者接受多替拉韋50mg每天一次或達蘆那韋/利托那書(DRX/rD800mg/100mg每天一次治療，均與ABC/3TC(大約33％)或TDF/FTC(大約67％）聯甩。所有治療均以開放方式給藥。

在第96週時，多替拉韋組的病毒學抑制(80％)優於DRY/r組(68％)調整後的治療差異[DTG-(DRVXxXRTV)]:12.4％;95％CI:[4.7,20.2])2第96週的應答率為82％(DTGXxXABC/3TC)和75％(DRV/rXxXABC/3TC)。

SINGLE、SPRING-2和PLAMINGO研究中治療失敗患者的新發耐藥

在這三項研究接受多替拉韋XxX阿巴卡韋/拉米友定治療的患者中,都沒有檢測到對整合酶類或NRTI類藥物的新發耐藥。

關於對照藥，在TDF/FTC/EFV組(SINGLE;6例出現與NNRTI相關的耐藥，一例嚴重NRTI耐藥)和2NRTIXxX拉替拉韋(SPRING-2;4例嚴重NRTI耐藥，一例拉替拉韋耐藥)檢測到了典型耐藥，而在接受2NRTIXxXDRV/RTV(FLAMINGO)治療的患者中，沒有檢測到新發耐藥。

兒童人群：

在一項I/II期48週多中心、開放研究(P1093/ING112578)中，HIV-I感染的嬰兒、兒童和青少年接受聯合給藥方案，評價了多替拉韋的藥代動力學參數、耐受性。

在第24週，23例接受多替拉韋每天一次(35mgn=4;50mgn=19)加OBR治療的青少年(年齡為12至17歲)中，16例的病毒載量達到了<50拷貝/mL。

23例兒童和青少年中有20例(87％〉，在第24週時HIV-1RNA相對於基線的降低大於1log10拷貝/mL或HIV-1RNA<400拷貝/mL。4例受試者出現病毒學失敗，但在病毒學失敗時都沒有INI耐藥。

貯藏：

密封，30℃以下保存。

應儲存在原始包裝中，避免片劑吸潮。嚴格密封藥瓶，切勿去除乾燥劑。