男性癌症患者中使用克唑替尼继发的游离睾酮水平偏低

（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是几种不同酪氨酸激酶（如ALK，ROS1，MET等）的抑制剂，已获得美国FDA的批准，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。最近，研究人员报道：使用克唑替尼治疗的19/19名患者，几周内总睾酮水平减少至低于正常下限（LLN），其中9/10名患者的游离睾酮水平也低于LLN。克唑替尼停止给药后数天内，睾酮水平恢复正常。两名患者的纵向采样显示卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平下降与睾酮水平下降同时发生。

关于克唑替尼对睾酮的影响，许多问题依然存在。克唑替尼的已知副作用疲劳可能与低睾酮有关，但疲劳也可能有多种其他原因。在常规肿瘤学实践中可能会遗漏与雄激素缺乏特异相关的症状，且在肺癌研究（克唑替尼研究）中不对此进行常规评估。虽然报道了睾酮水平偏低典型病例的观察结果，但大多数患者这类生化检查结果的症状结局尚未得到证实。之前也没有报道过在这种情况下睾酮替代疗法的有效性。

研究人员分析了以下课题，在多个不同的机构接受克唑替尼治疗的晚期男性癌症患者中睾酮偏低的发生率，克唑替尼对睾酮结合蛋白（白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）的作用——可能影响总睾酮和游离睾酮水平，克唑替尼对促性腺激素水平的影响，总睾酮和游离睾酮水平与雄激素缺乏症状的关联，以及睾酮替代治疗能否改善这些患者的症状。

克唑替尼治疗组1和克唑替尼治疗组2中的所有患者每天两次口服250mg克唑替尼；克唑替尼治疗组1中的1名结肠直肠癌患者，在克唑替尼I期试验中入组剂量递增队列，每天一次口服650μg克唑替尼。克唑替尼治疗组1中的两名患者在I期研究中接受克唑替尼与泛Her抑制剂（达克替尼，dacomitinib）治疗。

克唑替尼治疗组1、克唑替尼治疗组2和非克唑替尼治疗组的数据列于上表。克唑替尼治疗组1的32名患者中，31名患有NSCLC（27名ALK基因重排，2名ROS1基因融合，1名cMET扩增，1名HER2突变，1名EGFR突变），1名患有KRAS突变结直肠癌。

克唑替尼治疗组1激素取样时克唑替尼治疗的中位持续时限为6.3个月，克唑替尼治疗组2为7.3个月。克唑替尼治疗组1患者的中位年龄为54岁，克唑替尼治疗组2为60岁，非克唑替尼治疗组为63岁，与接受克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC患者较年轻的趋势一致。

与非克唑替尼治疗组相比，克唑替尼治疗组1的平均总睾酮水平较低（平均值低于正常下限（LLN）-25％vs平均值高于LLN的+29％，p=0.0012）。克唑替尼治疗组2中的平均总睾酮水平甚至更低（平均低于LLN-45％，p=0.0012）。

患者的总睾酮水平低于LLN的比例：克唑替尼治疗组1为27/32名（84％），而克唑替尼治疗组2为19/19名（100％），非克唑替尼治疗组为6/19名（32％）。

接受克唑替尼治疗25名患者的游离睾酮水平（17名来自克唑替尼治疗组1，8名来自克唑替尼治疗组2）如上图所示。

19/25名（76％）患者游离睾酮低于LLN，平均水平为低于LLN-17％。下图显示了25名克唑替尼治疗患者中总睾酮/LLN和游离睾酮测量/LLN的关系，可见属于线性关系，r2=0.52。

接受克唑替尼治疗的患者白蛋白水平下降。在来自克唑替尼治疗组1和克唑替尼治疗组2的20名患者中，接受克唑替尼治疗6-8周后，平均白蛋白水平比基线降低约7％。在使用克唑替尼治疗的前8周期间，对3名患者的SHBG水平进行了详细评估，均出现急剧下降，在此时间范围内比基线水平降低85％。

在同一时间范围内白蛋白水平也下降，但较平稳。还评估了3名患者的总睾酮、游离睾酮、FSH和LH水平。开始克唑替尼治疗后，总睾酮和游离睾酮和两种促性腺激素的水平均下降，与之前的报道一致。

使用ADAM问卷评估克唑替尼治疗组1和克唑替尼治疗组2的25名患者的睾酮偏低的症状。其中，20/25名（80％）患者的评估结果显示，可能存在性腺功能减退症。

这些患者的总睾酮和游离睾酮水平与评估结果的关系如下表所示。84％（16/19名）的游离睾酮偏低患者、79％（19/24名）的总睾酮偏患者表现出雄激素缺乏的症状。

在克唑替尼治疗组1治疗的9名患者中，评估了总睾酮和/或游离睾酮偏低患者睾酮替代疗法的获益。在内分泌科医生的监督下，对9名总睾酮偏低的患者给予局部凝胶或注射睾酮。

在开始睾酮替代治疗2-3个月后，5/9名（55％）患者报告性腺机能减退症状改善。5/5名（100％）睾酮替代治疗且睾酮水平高于LLN的患者报告症状改善，而4名接受睾酮替代治疗但总睾酮水平未达到LLN的患者均未报告症状变化。

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