西米普利单抗 (Libtayo) 药品说明书

　　西米普利单抗(通用名：Cemiplimab-rwlc，商品名：Libtayo)是由美国再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals)自主研发的全人源单克隆抗体，属于程序性死亡受体-1(PD-1)免疫检查点抑制剂类抗肿瘤药物。该药于2018年9月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，首个获批适应症为转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌，成为该治疗领域首个获得突破性疗法认定的药物。

　　西米普利单抗的作用机制是通过特异性结合T细胞表面的PD-1受体，阻断其与肿瘤细胞表面的PD-L1和PD-L2配体相互作用，从而解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤免疫活性，达到杀伤肿瘤细胞的效果。随着临床研究的不断深入，其适应症已逐步拓展至基底细胞癌、非小细胞肺癌等多个实体瘤类型，在全球肿瘤免疫治疗领域占据重要地位。

　　适应症

　　皮肤鳞状细胞癌

　　西米普利单抗适用于治疗无法接受根治性手术或根治性放疗的成人转移性皮肤鳞状细胞癌(mCSCC)或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(laCSCC)。

　　此外，西米普利单抗也适用于经手术及放疗后、复发风险较高的皮肤鳞状细胞癌成人患者的辅助治疗。

　　基底细胞癌

　　西米普利单抗适用于治疗成人局部晚期或转移性基底细胞癌(laBCC/mBCC)，患者需既往接受过Hedgehog通路抑制剂治疗，或不适宜使用Hedgehog通路抑制剂。

　　非小细胞肺癌

　　西米普利单抗联合铂类化疗，用于一线治疗无EGFR、ALK或ROS1基因突变的成人非小细胞肺癌患者，且患者疾病处于局部晚期无法接受手术切除或根治性放化疗，或已发生远处转移。

　　西米普利单抗单药用于一线治疗经FDA批准检测方法确认肿瘤PD-L1高表达(TPS≥50%)、无EGFR、ALK或ROS1基因突变的成人非小细胞肺癌患者，且患者疾病处于局部晚期无法接受手术切除或根治性放化疗，或已发生远处转移。

　　用法用量

　　推荐剂量

　　对于局部晚期或转移性基底细胞癌以及皮肤鳞状细胞癌患者，西米普利单抗的推荐剂量为350mg，通过静脉输注给药，每3周一次，直至疾病进展、出现不可接受的毒性反应，或最长治疗24个月。

　　对于非小细胞肺癌患者，西米普利单抗的推荐剂量为350mg，通过静脉输注给药，每3周一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

　　不良反应剂量调整

　　不推荐降低西米普利单抗的给药剂量。

　　当患者出现重度(3级)免疫介导不良反应时，应暂停给药。

　　当患者出现危及生命(4级)的免疫介导不良反应、反复发生的重度(3级)且需要全身免疫抑制治疗的反应，或启动糖皮质激素治疗12周内无法将剂量减至泼尼松等效剂量≤10mg/日时，应永久停用西米普利单抗。

　　不良反应

　　西米普利单抗最常见的不良反应(发生率≥15%)因适应症和治疗方案不同而有所差异：

　　单药用于转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌、转移性/局部晚期基底细胞癌以及PD-L1高表达非小细胞肺癌时，最常见的不良反应包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹泻和贫血。

　　单药用于高复发风险皮肤鳞状细胞癌辅助治疗时，最常见的不良反应为皮疹和瘙痒。

　　联合铂类化疗用于非小细胞肺癌治疗时，最常见的不良反应包括脱发、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、周围神经病变和食欲下降。

　　禁忌症

　　目前西米普利单抗的禁忌症尚不明确。

　　注意事项

　　严重及致死性免疫介导不良反应

　　西米普利单抗作为PD-1/PD-L1通路抑制剂，通过解除免疫系统的抑制状态发挥抗肿瘤作用，可能打破外周免疫耐受并诱发免疫介导不良反应。这些不良反应可累及任何器官系统或组织，严重时可导致死亡，且可在治疗开始后的任何时间出现，部分反应甚至在停药后仍可能发生，也可同时累及多个器官系统。

　　西米普利单抗单药或联合化疗使用时，免疫介导不良反应的发生率与严重程度相似。早期识别和及时处理是保障用药安全的关键。用药期间应密切监测患者的相关症状与体征，在基线及治疗过程中定期检查肝功能、肌酐及甲状腺功能。当怀疑发生免疫介导不良反应时，应完善相关检查排除感染等其他病因，并及时启动治疗，必要时请相关专科会诊。

　　根据不良反应的严重程度，应暂停或永久停用西米普利单抗。通常需要给予全身糖皮质激素治疗(泼尼松1～2mg/kg/日或等效剂量)，待不良反应缓解至1级及以下后逐步减量，减量过程至少持续1个月。对于糖皮质激素控制不佳的患者，可考虑加用其他全身免疫抑制剂。

　　输注相关反应

　　在西米普利单抗单药治疗的临床研究中，约0.2%的患者出现严重或危及生命的输注反应，常见症状包括恶心、发热和呕吐。根据输注反应的严重程度，应采取中断输注、减慢输注速度或永久停药的处理措施。

　　异基因造血干细胞移植并发症

　　在接受异基因造血干细胞移植(HSCT)之前或之后使用PD-1/PD-L1抑制剂，可能发生致死性及严重的移植相关并发症，包括超急性、急性或慢性移植物抗宿主病、肝静脉闭塞病、激素需求性发热综合征等。即使两种治疗之间有其他干预措施，这些并发症仍可能发生。临床使用时需密切监测患者情况并及时处理，用药前应充分权衡获益与风险。

　　胚胎-胎儿毒性

　　基于其作用机制，西米普利单抗可对胎儿造成伤害。动物研究显示，抑制PD-1/PD-L1通路会增加胎儿免疫排斥风险并导致胎死宫内。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险；建议有生育潜力的女性在治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施。

　　特殊人群用药

　　妊娠期用药

　　目前尚无西米普利单抗在妊娠女性中使用的充分临床数据。基于其作用机制和动物研究结果，西米普利单抗用于妊娠女性时可能对胎儿造成伤害。人免疫球蛋白IgG4可通过胎盘屏障，因此西米普利单抗有可能从母体传递给发育中的胎儿。应告知所有妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。

　　哺乳期用药

　　目前尚无关于西米普利单抗是否经人乳汁分泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的临床数据。由于本品可能对母乳喂养婴儿产生严重不良反应，建议女性在西米普利单抗治疗期间及末次给药后至少4个月内不要进行母乳喂养。

　　有生育潜力的男女患者

　　在开始西米普利单抗治疗前，应确认有生育潜力的女性未妊娠。建议有生育潜力的女性在治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的避孕措施。

　　儿童用药

　　西米普利单抗在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

　　老年用药

　　在临床研究中接受西米普利单抗单药治疗的1281例晚期癌症患者中，26%为65～75岁，22%为75岁及以上。研究结果显示，这些老年患者与年轻患者在安全性及有效性方面未观察到总体差异。

　　药物相互作用

　　目前西米普利单抗的药物相互作用情况尚不明确。

　　药物过量

　　目前尚无西米普利单抗药物过量的临床数据。

　　药代动力学

　　西米普利单抗在多种实体瘤患者中的药代动力学特征如下(除特别注明外，均以平均值(变异系数%)表示)：

　　在每2周静脉给药1mg/kg～10mg/kg的剂量范围内(相当于获批最高推荐剂量的0.2～2倍，按70kg体重患者计算)，西米普利单抗的药代动力学参数呈剂量比例性增加。

　　吸收：采用350mg每3周一次的给药方案时，西米普利单抗的谷浓度为59mg/L(47%)，峰浓度为171mg/L(27%)，约4个月达到稳态血药浓度。采用350mg每3周一次共12周，后续改为700mg每6周一次的给药方案时，治疗30周后的谷浓度为50mg/L(32%)。

　　分布：西米普利单抗的表观分布容积为5.9L(29%)。

　　消除：首剂给药后的清除率为0.25L/天(41%)，随时间推移清除率下降约11%，稳态清除率为0.22L/天(44%)。消除半衰期约为22天(42%)。