乌帕替尼（Upadacitinib）的新型组合ABBV-599改善狼疮，扩大病理学覆盖范围

根据ACR Convergence 2023提供的数据，一种称为ABBV-599的elsubrutinib和乌帕替尼（Upadacitinib）的新组合，显著改善了系统性红斑狼疮疾病的活动，并在48周内爆发。这是首次同时测试两种治疗方法的狼疮早期试验之一，可以找出哪些理论上有前途的治疗方法似乎最适合进一步开发。

ABBV-599结合了新型选择性BTK抑制剂elsubrutinib（AbbVie）和JAK抑制剂乌帕替尼（Rinvoq，AbbVie），针对与系统性红斑狼疮（SLE）相关的非重叠信号通路。为了分析这种组合与乌帕替尼或elsubrutinib单药治疗相比在中度至重度活动期系统性红斑狼疮成人中的疗效和安全性，SLEek试验是一项2期随机安慰剂对照平行组多中心研究。

研究人员招募了341名患者，他们以1:1:1:1:1的比例随机接受elsubrutinib 60mg和乌帕替尼30mg的高剂量组合，elsubrutinib 60mg和乌帕替尼15mg的低剂量组合，elsubrutinib 60mg单一疗法，乌帕替尼30mg单一疗法或安慰剂。所有治疗每天进行。主要终点是在第24周时达到系统性红斑狼疮缓解指数-4（SRI-4）和每日类固醇使用少于10mg的患者比例。在计划的中期分析后，当半数队列达到24周时，elsubrutinib 60 mg单药治疗和低剂量组合治疗因缺乏疗效而停止。据研究人员称，这些停药不涉及安全问题。其余队列包括接受高剂量组合的68名患者、接受乌帕替尼单一疗法的62名患者和安慰剂组的75名患者。

根据研究人员的说法，高剂量联合用药组的48.5%（95%置信区间，36.7-6.4）的患者和乌帕替尼单药治疗组的43.5%（95%可信区间，3`1.2-55.9）的患者在24周时达到了主要终点。两个治疗组都额外达到了“关键的次要终点”，包括SRI-4单独治疗和基于不列颠群岛狼疮评估小组的复合狼疮评估（BICLA）反应。第48周的研究结果还显示，高剂量组合和帕替尼单药治疗均减少了总体发作和首次发作的时间。此外，两种治疗都与抗双链DNA抗体的减少有关。

同时，安全性数据表明，治疗中出现的不良事件在高剂量联合用药组中为42.6%，而在乌帕替尼单药治疗组中为32.3%，在安慰剂组中为33.3%，没有恶性肿瘤或静脉血栓栓塞。报告了三起非致命性心血管事件，三个治疗组各有一起，但均与研究药物无关。没有观察到任何一种化合物的新的安全性信号。

根据这些结果，乌帕替尼将作为狼疮的单一治疗方案进入3期试验，也有可能进一步分析比较和对比对每种治疗有反应或无反应的患者的基线免疫模式，有助于了解结果，以及是否有更小的亚群，JAK1和BTK抑制剂的组合可能有独特的帮助。目前有一种已批准的治疗狼疮的药物可以抑制IFNAR受体。乌帕替尼也通过IFNAR受体抑制信号，但还作用于其他几个关键受体，这些受体调节与狼疮相关的其他途径。

乌帕替尼原研药已经在国内上市，随后也进入了乙类医保范围，仅限符合条件的患者进行报销，规格15mg*28片每盒的价格可能在3千人民币左右。而在海外出售的欧版原研药，规格15mg*30片的价格在2万多人民币（受汇率影响价格可能会发生波动），价格昂贵。海外也有出售更为便宜的乌帕替尼仿制药，其药物成分与国内、外出售的原研药的药物成分基本一致，如孟加拉药厂生产的规格15mg*30片的价格在9百人民币左右（受汇率影响价格可能会发生波动）。