FDA批准Naporafenib联合曲美替尼（Trametinib）快速治疗晚期NRAS突变黑色素瘤

FDA已经批准Naporafenib（ERAS-254；原LXH254）联合曲美替尼（Trametinib）作为一种潜在的治疗方案，用于患有不可切除或转移性黑色素瘤且伴有NRAS突变的成年患者，这些患者对PD-1/PD-L1为基础的方案有进展或不耐受。强效选择性pan-RAF抑制剂在1b期试验（NCT02974725）中证明了其在该人群中的早期活性。将在患有NRAS突变转移性黑色素瘤的患者中研究双重疗法与医生选择的单一药物达卡巴嗪、替莫唑胺或曲美替尼的临床疗效，这些患者之前接受了免疫疗法（IO）作为3期SEACRAFT-2试验的一部分。

多中心、开放标签、1b期试验招募了确诊为晚期或转移性NRAS突变皮肤黑色素瘤的患者，以及那些患有局部晚期或转移性KRAS或BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，这些患者在接受标准治疗后出现进展或没有标准治疗。他们必须至少18岁，ECOG表现状态为0至2，并且根据RECIST v1.1标准至少有1处可测量的病变。对于扩张期，患者以前不能接受RAF、MEK1/2和/或ERK1/2抑制剂。在递增阶段，在禁食条件下给予联合用药，直到达到最大耐受剂量或确定了扩大用药的推荐剂量。

研究了以下剂量水平的组合：1、每日两次200mg的Naporafenib加1mg每日一次的曲美替尼（队列1）；2、每日两次200mg的Naporafenib加0.5mg每日一次的曲美替尼（队列2a）；3、每日两次400mg的Naporafenib加1mg每日一次的曲美替尼（队列2b）；4、每日两次400mg的Naporafenib加0.5mg每日一次的曲美替尼（队列3）；5、每日两次400mg的Naporafenib加1mg每日一次的曲美替尼，2周用药/2周停药（队列4）。共有36名患者在升级阶段被招募并接受治疗，30名患者在扩展阶段被招募并接受治疗。在这些阶段中，患者的平均年龄为66.3岁(范围为22-83岁)。在升级和扩张阶段，分别有63.9%和50.0%的患者为男性，91.7%和80.0%为白人。

大多数处于升级阶段的患者ECOG表现状态为1（58.3%）；在扩张期，大多数患者的状态为0（63.3%）。在升级和扩展阶段，分别有52.8%和33.3%的患者接受了3个或更多的既往治疗方案。在升级阶段，13.9%的患者患有BRAF突变非小细胞肺癌，69.4%的患者患有KRAS突变非小细胞肺癌，16.7%的患者患有NRAS突变黑色素瘤。主要目的是检查联合用药的安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率、缓解持续时间（DOR）和RECIST v1.1标准的无进展生存期（PFS），研究人员还评估了药代动力学和药效学数据。

数据显示，在接受每日两次200mg的naporafenib加每日一次1mg的曲美替尼的患者中，双重疗法引起的ORR为46.7%（95%CI，21.3%-73.4%）。在接受每日两次400mg的naporafenib加每日一次0.5mg的曲美替尼的患者中，ORR为13.3%（95%CI，1.7%-40.5%）。在接受每日两次200mg的naporafenib加每日一次1mg的曲美替尼的患者中，中位DOR为3.75个月（1.97，不可估计[NE]）；该组的中位PFS为5.52个月。在接受每日两次400mg的naporafenib加每日一次0.5mg的曲美替尼治疗的患者中，中位DOR为3.75个月（2.04-NE）；中位无疾病生存期为4.21个月。总体中位无疾病生存期为5.03个月（95%可信区间为3.42-5.62）。

在扩张期，所有30名患者都经历了至少1次不良反应（AE），包括皮疹（80%）、腹泻（40%）、贫血、血液肌酸激酶升高和便秘（37%）。