德拉马尼(Delamanid)说明书

一.xa0适应症

德拉马尼(Delamanid)是一种用于治疗结核病的药物，商品名为Deltyba。德拉马尼(Delamanid)与其他抗结核药物一起用于治疗活动性耐多药结核病。

二．剂量与用法

德拉马尼(Delamanid)成人(18至64岁)推荐剂量为100毫克，每天两次，共24周。老年人(> 65岁):没有关于老年人的数据。

三．禁忌症

无

四．副作用

常见副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、口咽疼痛、不适、乏力、低钾血症、食欲下降等。

五．作用机制

德拉马尼是一种前药，需要通过分枝杆菌F420辅酶系统进行生物转化，包括依赖脱氮黄素的硝基还原酶(Rv3547)，以介导其对生长和非生长分枝杆菌的抗分枝杆菌活性2 3。五种辅酶F420基因(fgd、Rv3547、fbiA、fbiB和fbiC)之一的突变被认为是对德拉马尼的抗性机制。活化后，在地拉芒胺和去硝基咪唑衍生物之间形成的自由基中间体被认为通过抑制甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸的合成来介导抗分枝杆菌作用，导致分枝杆菌细胞壁成分的消耗和分枝杆菌的破坏。硝基咪唑并噁唑衍生物被认为产生活性氮物质，包括氮氧化物(NO)。然而，与异烟肼不同，德拉马尼不含α-分枝菌酸。

六．药效学

德拉马尼对结核分枝杆菌分离株的最低抑制浓度(MIC)范围为0.006 ~ 0.024g/mL 。在非结核分枝杆菌中，德拉马尼具有体外抗堪萨斯分枝杆菌和牛分枝杆菌2的活性。德拉马尼对革兰氏阴性或阳性细菌物种没有体外活性，并且对其他抗结核药物没有交叉耐药性。在慢性结核的鼠模型中，德拉马尼对结核分枝杆菌菌落计数的减少以剂量依赖的方式被证明。反复给药德拉马尼可能通过抑制心脏钾通道(hERG通道)导致QTc延长，这种作用主要是由德拉马尼的主要代谢产物DM-6705 6，2造成的。动物研究表明，德拉马尼可能减弱维生素K依赖性凝血，增加凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT) 。

七．新陈代谢

德拉马尼主要通过白蛋白进行代谢，其次是CYP3A4。德拉马尼的代谢也可能在较小程度上受肝脏CYP1A1、CYP2D6和CYP2E1的调节[31966]。在接受德拉马尼治疗的患者血浆中发现了四种主要代谢物(M1-M4 )，其中M1和M3占人类血浆总暴露量的13 %- 18%4。虽然它们没有保留显著的药理活性，但仍可能导致QT间期延长。对于M1德拉曼尼德的主要代谢物(DM-6705)来说尤其如此。德拉马尼主要被血清白蛋白代谢，通过6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑部分的水解裂解形成M1 (DM-6705)。这种主要代谢物的形成被认为是德拉马尼代谢途径的关键起点。M1 (DM-6705)可以通过三种途径进一步催化。在第一个代谢途径中，DM-6705经历噁唑部分的羟基化以形成M2 ((4RS，5S)-DM-6720)，接着是CYP3A4介导的羟基氧化和噁唑的互变异构化以形成亚氨基酮代谢物M3 ((S)-DM-6718)。第二个代谢途径包括唑胺的水解和脱氨基形成M4 (DM-6704)，接着羟基化成M6 ((4R，5S)-DM-6721)和M7 ((4S，5S)-DM-6722)，唑氧化成另一种酮代谢物M8 ((S)-DM-6717)4。第三种途径包括唑环的水解裂解形成M5 (DM-6706)。

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