吉瑞替尼（Gilteritinib）化疗联合治疗新诊断急性髓细胞白血病安全有效

根据发一项1b期试验（NCT02236013）的研究结果，在诱导和巩固化疗中加入1型FLT3抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib），然后进行维持吉瑞替尼单药治疗，对新诊断的急性髓细胞白血病（AML）患者是安全和可耐受的，具有良好的初始疗效。

研究结果显示，FLT3突变疾病患者（n=36）实现了89%的综合完全缓解（CRc）率，包括在第56天83%的完全缓解率（CR）。FLT3野生型疾病患者（n=22）经历了50%的CRc率，包括41%的56天CR率。FLT3突变体和FLT3野生型亚组的中位总生存期（OS）分别为46.1个月和38.7个月。在接受伊达比星和柔红霉素诱导的患者（P=0.2）或在第4天和第8天开始吉瑞替尼治疗的患者（P=0.2）之间没有观察到显著差异。

该研究由4部分组成，包括剂量递增、剂量扩大、蒽环类和吉瑞替尼交替给药方案的研究，在第4部分中，在巩固期连续给药后对吉瑞替尼进行了评估。在该试验的剂量递增部分，招募了21名患者，1名接受每日剂量为40mg的吉瑞替尼治疗的患者出现了2次剂量限制性毒性（DLT），均归因于过量暴露于蒽环类药物。在2名接受200mg剂量水平治疗的患者中发生了额外的DLT：致命的中性粒细胞减少性结肠炎和计数恢复延迟。

在剂量扩大阶段，58名患者接受了每日120mg的最大耐受剂量（MTD）治疗。83%的患者服用了所有计划剂量的吉瑞替尼，其余10名患者平均服用了82%的计划剂量。60天死亡率为1.3%，其中3名患者在诱导期死于真菌败血症（n=1）和感染（n=2）。

美国食品药品监督管理局（FDA）批准吉瑞替尼用于治疗FLT3突变的复发或难治性AML成人患者。该适应症得到了3期ADMIRAL试验（NCT02421939）中期分析结果的支持，该结果显示，在中位数为4.6个月的随访中（范围为2.8-15.8），接受吉瑞替尼治疗的FLT3 ITD、D835或I836突变的复发/难治性AML成人患者此外，红细胞（RBC）和/或血小板输注依赖的患者（n=106）在基线后的任何56天期间，实现了对红细胞和血小板输注的独立，比率为31.1%。

符合条件的患者必须年满18岁，且在登记后28天内记录了新诊断、新治疗的AML。在剂量递增阶段（第1部分），患者在第4天接受每日一次40mg、80mg、120mg或200mg的吉瑞替尼治疗，持续14天，并在第1天至第3天静脉注射12mg/m2的伊达比星，在第1天至第7天静脉注射100mg/m2的阿糖胞苷。剂量扩大部分（第2部分）使用吉瑞替尼（120mg）的MTD治疗患者。第3部分评估了2组患者——从第8天和第4天开始，用吉瑞替尼检查替代诱导方案，并将柔红霉素与伊达柔比星进行比较。第4部分评估了巩固期间连续暴露于吉瑞替尼的效果。

在试验的所有部分中，患者在诱导和巩固后进入维持期。维持治疗包括在28天的周期内每天使用指定剂量的吉瑞替尼，总共26个周期。允许中断同种异体移植。接受MTD治疗的可评估疗效的患者（n=58）的中位年龄为59岁（范围24-77岁）。大多数患者具有中等水平的细胞遗传学风险（86%），并且是男性（64%）。有效人群中有一半的患者在研究期间或随访期间接受了异基因造血干细胞移植。FLT3状态包括野生型（38%）、ITD突变（43%）、D835突变（9%）、ITD和D835均突变（10%）以及NPM1突变（33%）。大多数在MTD接受治疗的患者接受了单一疗程的诱导（95%）。在接受2个疗程诱导治疗的患者中（n=3），2人因感染死亡，1人没有反应并退出。

就外周血细胞计数的恢复而言，15名获得CR的患者直到诱导后42天才恢复中性粒细胞和血小板，末次骨髓评估后的中位恢复时间为13天（范围5-20天）。第42天FLT3野生型患者的CR率为27%，FLT3突变型患者的CR率为53%。对于在MTD接受吉替尼治疗的患者，诱导后达到最佳缓解的CR的中位恢复时间为41天（四分位间距，35-48天）（n=39）。这些患者中的大多数（n=27）进行了巩固治疗，计算恢复的中位时间为36天。

在安全性人群中（n=78），大多数患者出现了3/4级治疗中出现的不良反应（TEAE；93.6%），最常见的3/4级TEAEs包括发热性中性粒细胞减少症（66.7%）、血小板减少症（20.5%）、中性粒细胞减少症（17.9%）和贫血（15.4%）。