Pembrolizumab/卡博替尼（Cabozantinib）在mRCC中显示出令人鼓舞的初步疗效

根据一项1/2期试验的结果（NCT03149822），Pembrolizumab（帕博利珠单抗）和卡博替尼（Cabozantinib）的组合在转移性肾细胞癌（mRCC）患者中产生了有希望的初步疗效和可控制的毒性。帕博利珠单抗和卡博替尼的组合具有与其他免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂组合相似的安全性。推荐的2期剂量是两种药物的标准剂量，并且帕博利珠单抗和卡博替尼的组合在初治和预治肾癌患者中均显示出令人鼓舞的反应。

在38名可评估缓解的患者中，总缓解率（ORR）为65.8%（95%CI，49.9%-78.8%），其中78.6%为一线治疗，58.3%为二线治疗。中位随访23.5个月时的中位无进展生存期（PFS）为10.45个月（95%CI，6.25-14.63）。在此时间点，中位总生存期（OS）为30.81个月（95%CI，24.2-未达到）。疾病控制率（DCR）为97.4%（95%CI，86.5%-99.9%），缓解持续时间（DOR）的中位数为8.3个月（四分位间距为4.6-15.1）。总体而言，在该患者群体中，帕博利珠单抗加卡博替尼与其他可用的检查点抑制剂-酪氨酸激酶抑制剂组合具有可比性。

在试验的1期剂量递增部分，采用了标准的3+3设计；在2期剂量扩大部分，采用了Simon 2阶段设计。在第一个疗程中，患者通过静脉输注固定剂量的200mg的帕博利珠单抗进行治疗，每个21天的周期最多35个周期，如果患者在完成第一个疗程后出现疾病进展，可以继续第二个疗程的帕博利珠单抗治疗，最多再进行17个周期。在1期和2.2期，患者还可连续口服帕博利珠单抗一天一次，剂量分别为40mg一天一次或60mg一天一次（RP2D）。

如果患者患有具有透明细胞或非透明细胞组织学的mRCC，具有足够的器官功能，ECOG表现状态为0-1，并且之前没有暴露于帕博利珠单抗或cabozantinib，则符合入组条件。研究者评估了RP2D ORR的主要终点和安全性、DCR、DOR、PFS和OS的次要终点。45名患者在2017年10月至2020年8月期间入组，包括8名1期患者和37名2期患者。1该试验在科罗拉多大学/UCHealth系统内的5个地点进行。

在RP2D接受治疗的40名患者可评估PFS和OS。此外，38名患者可评估反应。在所有患者中，38例（84%）为透明细胞肾细胞癌，7例（16%）为非透明细胞肾细胞癌。共有4例患者（8.9%）具有肉瘤样分化，30例患者（67%）既往接受过检查点抑制剂和/或VEGFR治疗。此外，所有患者的中位年龄为61岁（范围为54-69岁），在数据分析时，三名患者仍在接受研究治疗。42名患者因疾病进展（62%）、不良事件（33%）或其他原因（5%）而停止治疗。

就安全性而言，最常见的1级或2级治疗相关不良事件（TRAE）包括腹泻（71%）、厌食（62%）、味觉障碍（62%）、体重减轻（62%）和恶心（60%），最常见的3/4级不良事件包括高血压（20%）、低磷血症（18%）、丙氨酸转氨酶升高（11%仅观察到1例5级TRAE，为可逆性后部脑病综合征，与卡博替尼治疗相关。

14名患者出现导致研究中止的TRAEs，包括免疫介导性胰腺炎、免疫介导性肝炎、不可耐受腹泻、肝功能检查升高、免疫介导性心肌炎、免疫介导性肾炎、免疫介导性皮疹、可逆性后部白质脑病综合征、静脉血栓栓塞和肾梗死以及颌骨骨坏死。此外，40名接受RP2D治疗的患者中有28名（70%）需要在中位数为4个周期（范围为1-38个周期）时减少卡博替尼的剂量。

与其他可用的免疫检查点抑制剂-酪氨酸激酶抑制剂组合相比，对转移性肾细胞癌患者进行的帕博利珠单抗和卡博替尼治疗显示出令人鼓舞的初步疗效和可控制的毒性。