MRD指导的伊布替尼/Venetoclax在CLL带来PFS获益

根据FLARE 3期研究数据，在最小残留疾病（MRD）状态指导下接受伊布替尼（Ibrutinib）和维奈克拉/维奈托克（Venetoclax）治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（Rituxan；FCR）相比，无进展生存期（PFS）益处有所提高。

中位随访时间为43.7个月，在总共523名患者中，伊布替尼/维奈克拉组有12名患者和FCR组有75名患者出现疾病进展或死亡（HR，0.13；95%CI：0.07-0.24；P<0.001)。在3年时间点，实验组共有58%的患者因无法检测到MRD而停止治疗。此外，在伊布替尼/维奈克拉队列中，分别有65.9%（95%CI，59.5%-72.3%）和92.7%（95%CI，88.1%-97.3%）的患者在骨髓和外周血中检测不到MRD。研究人员报告称，实验组的3年PFS率估计为97.2%（95%CI，94.1%-98.6%），而FCR组为76.8%（95%CI，70.8%-81.7%）。研究人员还报告了接受伊布替尼/维奈克拉治疗的IGHV-未突变人群的良好PFS结果（HR，0.07；95%CI：0.02-0.19）。然而，在具有IGHV突变的人中没有观察到同样的情况（HR，0.54；95%CI：0.21-1.38）。

MRD指导的伊布替尼/维奈克拉，包括超出无法检测到的MRD的个体化治疗持续时间，导致既往未经治疗的CLL患者的（PFS）显著改善和总生存期（OS）明显获益。在标准治疗效果较差的患者中，获益似乎尤为明显。在这项开放标签、多中心、平行组、受控FLARE试验中，研究人员招募了来自英国96家医院的患者。为了纳入研究，要求患者以前患有未经治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤，并有资格接受FCR治疗。患有里希特氏转化、中枢神经系统受累和有症状的心脏病的患者没有资格参加这项研究。

患者被以1:1:1的比例随机分配至FCR、伊布替尼单药治疗组或伊布替尼/维奈克拉治疗组。如果没有疾病进展或不可接受的毒性，FCR可每28天重复一次，持续6个周期。此外，在开始口服维奈克拉（剂量为每天400mg）之前，患者接受了每天420毫克的伊布替尼治疗，持续8周。实验方案治疗持续6年，直到达到MRD停止规则或观察到疾病进展或不可接受的毒性。

该研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS、随机分组后9个月无法检测到MRD的比率、MRD复发和再次治疗的模式、9个月时对治疗的反应、安全性、毒性、健康相关生活质量和成本效益。从2017年7月20日至2021年3月24日，患者被随机分配，其中260名患者被分配到伊布替尼/维奈克拉组，263名患者被分配到FCR组。患者的中位年龄为62岁（IQR为56-67岁），其中31.2%的患者年龄超过65岁。此外，71.3%的患者为男性。在FCR队列中，42例患者在进展或停药后接受治疗，包括靶向治疗（n=35）、化学免疫治疗（n=6）和同种异体骨髓移植（n=1）。

研究人员报告实验组和对照组分别有9例和25例死亡。三年的总生存率分别为98.0%（95%CI：95.2%-99.2%）和93.0%（95%CI：88.9%-95.6%）（风险比为0.31；95%CI：0.15-0.67）。此外，OS在患有IGHV非突变疾病的实验组中似乎是有利的（HR，0.23；95%CI：0.06-0.81）；相反，在患有IGHV突变疾病的患者中，OS不支持伊布替尼/维奈克拉组（HR，0.61；95%CI：0.20-1.82）。

在2年时间点，实验组中52.4%（95%CI：45.9%-58.9%）的骨髓中检测不到MRD，而对照组中为49.8%（95%CI：43.2%-56.5%）。五年生存率分别为65.9%（95%CI：59.5%-72.3%）和49.8%（95%CI：43.2%-56.5%）。

共有91.6%的患者报告出现至少1次不良反应（AE）。实验组和对照组中最常见的高级AE分别为中性粒细胞减少症（10.3%比47.3%）、贫血（0.8%比15.5%）和血小板减少症（2.0%比10.0%）。此外，各组中常见的任何级别AE包括疲劳（15.5%对49.0%）和中性粒细胞减少症（19.4%对58.6%）。

维奈克拉原研药已经在国内上市，并且纳入乙类医保行列，规格100mg*14片每盒的价格可能在2千人民币左右，而在海外出售的土耳其版原研药，规格100mg*112片每盒的价格在一万多人民币（受汇率影响价格可能会发生波动）。海外也有出售较为便宜的维奈克拉仿制药，其药物成分与国内、外出售的原研药的药物成分基本一致，如孟加拉药厂生产的规格100mg*120片每盒的价格在4千多人民币（受汇率影响价格可能会发生波动）。