培米替尼/佩米替尼片的作用

胆管癌（CCA）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝癌。在对CCA的分子理解方面取得的进展已导致多种药物的开发，包括FGFR抑制剂，如培米替尼/佩米替尼（Pemigatinib），其批准标志着这种肝胆恶性肿瘤的新时代。

FGFR1、FGFR2和FGFR3选择性抑制剂佩米替尼是目前批准的两种FGFR抑制剂之一，用于治疗先前治疗过的FGFR2基因融合或易位的转移性CCA。在这种情况下，首次在一期两部分FIGHT-101试验中探讨了佩米替尼的作用；FIGHT-101的第1部分根据血清磷酸盐升高水平研究了佩米替尼的最大耐受剂量和药理活性，而第2部分旨在确定FGFR扩增、易位或突变的实体瘤中佩米替尼的推荐剂量。

根据这项研究的结果，1-20mg范围内的剂量显示最大稳态血浆药物浓度呈剂量比例增加，这加强了每日一次给药的重要性。此外，试验的第1部分未报告剂量限制性毒性（DLT），而试验的第2部分推荐剂量为13.5mg。FIGHT-101招募了128名癌症患者，其中16.4%的患者患有CCAs在9.4%的患者中观察到部分缓解（PR），包括5例CCAs。高磷血症是最常见的治疗相关紧急不良事件（75%），其次是口腔炎（29.7%）、脱发（28.1%）、味觉障碍（25.8%）和口干（25.8%）。

随后的II期、开放标签、多中心FIGHT-202试验探索了佩米替尼（每天13.5mg，三周一个周期）在三个不同的预处理患者队列中的作用，包括具有FGFR2融合或重排的CCA、具有其他FGF/FGFR异常的CCA和没有FGF/FGFR异常的CCA患者。FIGHT-202的主要终点是ORR，在FGFR2融合/重排患者队列中ORR为35.5%，中位缓解持续时间（DOR）为7.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为21.1个月。相反，在具有其他FGF / FGFR变异的患者队列中，中位PFS和OS分别为2.1个月和6.7个月，在没有FGF / FGFR变异的患者队列中，中位PFS和OS分别为1.7个月和4.0个月。

与FIGHT-101类似，高磷血症是最常见的不良事件（55%），其次是脱发（46%）、味觉障碍（38%）、腹泻（34%）、疲劳（31%）和口干（29%）。64%的纳入患者出现3级或更高级别的不良事件，3-4级低磷血症最为常见（12%）。中国CIBI375A201 phase期试验也报告了类似的结果，其中既往治疗的晚期CCA的ORR为60%，中位DOR为8.3个月。在一项纳入31例有FGFR2融合或重排的CCA患者的研究中，中位PFS为9.1%。