培米替尼/佩米替尼在胆管癌治疗中的临床试验进展

培米替尼/佩米替尼（Pemigatinib）作为首个针对成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排治疗的胆管癌靶向药物，于2020年4月获得批准上市。在此之前，手术是罕见胆道癌的主要治愈手段，但仅有大约35%的患者适合接受手术治疗。即便在选择了手术切除的患者中，也有约35%的患者在术后2年内出现复发。对于不可切除的胆道癌患者，标准治疗方案是吉西他滨联合顺铂，但疗效有限。

佩米替尼是一种针对FGFR1/2/3的小分子抑制剂，在临床前研究中已显示出对FGFR基因变异的癌细胞具有显著活性。在肝内胆管癌患者中，约有11%至13%的患者存在FGFR1/2/3的融合或扩增现象。然而，在肝外胆管癌中，这些基因变异较为罕见。

FDA基于FIGHT-202研究的结果，加速了佩米替尼的批准上市。FIGHT-202是一项多中心、开放标签的单臂二期临床研究，主要评估了佩米替尼在至少接受过一次既往治疗的局部晚期不可切除或转移性胆管癌患者中的疗效和安全性。同时，FDA还批准了FoundationOne CDx作为佩米替尼的伴随诊断试剂。

在FIGHT-202研究中，佩米替尼单药治疗的总体缓解率达到了36%（95%CI，27%-45%），其中包括2.8%的完全缓解率和33%的部分缓解率。中位缓解持续时间达到了9.1个月（95%CI，6.0-14.5），有63%的患者反应持续时间达到或超过了6个月，18%的患者反应持续时间达到或超过了12个月。值得注意的是，所有观察到的疗效反应均发生在具有FGFR2融合或重排的患者中；而在具有其他FGF/FGFR基因改变或没有FGF/FGFR基因改变的研究参与者中，未观察到明显的疗效反应。此外，中位总生存期（OS）达到了21.1个月（95%CI，14.8至不可估计）。

在安全性方面，FIGHT-202研究中观察到45%的患者出现了严重不良反应（AE），其中包括4.1%的致命性AE，如发育不良、胆管梗阻、胆管炎、败血症和胸腔积液等。有9%的患者因不良事件而停止治疗，常见的原因包括肠梗阻和急性肾损伤。14%的患者需要减少剂量以应对不良事件。总体而言，佩米替尼的安全性被认为是“可控的”。大多数AE为1级或2级严重程度，最常见的不良事件包括高磷血症（55%）、脱发（46%）、味觉障碍（38%）、腹泻（34%）和疲劳（31%）。这些数据为临床医生提供了有关佩米替尼在胆管癌治疗中疗效和安全性的重要信息。