维奈克拉加HMA疗法在高风险MDS/CMML中显示出令人鼓舞的结果

根据一项1/2期试验的早期分析结果，口服地西他滨（decitabine）加cedazuridine（西达尿苷）和维奈克拉/维奈托克（Venetoclax）对大多数高危骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者是安全的，尽管需要更长时间的随访。这项1/2期研究评估了口服组合和维奈克拉的潜在活性以及安全性，纳入了39名患者，作为单中心、剂量递增和剂量扩大试验的一部分。

MDS是造血干细胞肿瘤，转化为急性髓系白血病（AML）的风险增加。高风险MDS的唯一治愈疗法是异基因造血干细胞移植（HSCT），不适用于HSCT的患者通常采用低甲基化药物（HMAs）治疗，如氮胞苷或地西他滨。先前的研究发现，维奈克拉联合HMAs对造血干细胞移植后AML或MDS复发的患者具有“中等”益处。然而，这项新研究的作者指出，HMAs治疗的胃肠外给药时间延长，并且在高风险MDS患者中仅导致15%至20%的完全缓解。

纳入的患者之前从未接受过高风险MDS或CMML的治疗，他们的中位年龄为71岁（范围为27-94岁）。大多数（72%）是男性。总的来说，32例（82%）患者患有过度原始细胞MDS，6例（15%）患者患有CMML，1例（3%）患者患有非典型慢性髓细胞白血病，因为与CMML具有生物学相似性而被纳入。每个患者的突变数中位数为3（范围为1-14），最常见的突变是ask L1（49%）、runx 1（36%）、SRS F2（31%）、Tet2（23%）和TP53（21%）。

第1期使用3+3设计评估剂量递增，这确定了第2期的推荐组合剂量。在第1阶段，有3名患者按剂量水平入组；如果在第一个周期（28天）中没有患者出现剂量限制性毒性，则在下一个剂量水平下招募接下来的3名患者。然而，如果任何患者出现剂量限制性毒性，则接下来的3名患者以相同的剂量水平入组。如果6名患者中有2名出现剂量限制性毒性，则超过最大耐受剂量。阶段2正在使用阶段1中定义的最大耐受剂量进行。

口服组合的固定日剂量为35mg地西他滨和100mg cedazuridine，而维奈克拉逐渐增加。由于在1期没有患者出现剂量限制性毒性，因此在第1至14天维奈克拉的2期剂量为400mg。

所有患者均出现1次或1次以上治疗中出现的不良事件（TEAE），每位患者出现任何级别的TEAE的中位数为11次。最常见的是血小板减少症（87%）、中性粒细胞减少症（77%）、疲劳（59%）、水肿（36%）和便秘（33%）。77%的患者出现3级TEAEs，87%的患者出现4级TEAEs。最常见的3-4级TEAEs为血小板减少症（85%）、中性粒细胞减少症（74%）、发热性中性粒细胞减少症（21%）和贫血（18%）。在8周时，累计死亡率为2.6%（95%CI，0%-7.8%）

在分析时，8名患者仍在试验中。19名患者因正在接受HSCT而停止治疗。两名患者经历了AML转化，各有1名患者因患者决定、医生决定、疾病进展和缺乏反应而退出。

总缓解率为95%（95%CI，83%-99%），其中44%（95%CI，28%-60%）的患者有完全缓解，26%（95CI，13%-42%）的患者骨髓完全缓解并伴有血液学改善，26%（95%CI，13%-42%）的患者骨髓完全缓解。中位随访时间为10.8个月，未达到中位总生存期（OS），而中位无事件生存期为17.9个月。1年OS为59%。大约一半（49%）的患者在HSCT前接受了中位2个周期的HSCT治疗。在接受HSCT的患者中，15名患有MDS，3名患有CMML，1名患有非典型慢性粒细胞白血病。到HSCT的中位时间是3.7个月，在HSCT之后，3例患者复发，4例患者死亡。未达到HSCT后的中位OS。

在单个机构进行的单臂非随机研究设计是该研究的一个局限性，因为随访时间短的患者数量少，并且用于评估分子反应的纵向遗传数据不完整。关于维奈克拉益处的明确结论有待VERONA 3期随机试验（NCT04401748）的完成，该试验正在研究高风险骨髓增生异常综合征患者使用或不使用维奈克拉和注射用氮胞苷的情况。