CD19 CAR T细胞加阿可替尼/阿卡替尼在复发/难治性MCL中显示早期活性

根据2023年ASH年会期间分享的一项1期研究（NCT04484012）的数据，CD19 CAR T细胞与阿可替尼/阿卡替尼（Acalabrutinib）配对被发现具有良好的耐受性，并在复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者中引发反应。在可评估的患者（n=8）中，总缓解率（ORR）为88%，完全缓解率（CR）为75%；50%的患者达到最低残留疾病（MRD）阴性（<10-4）的CR，25%的患者达到MRD阳性的CR。此外，部分反应（PR）率为12.5%，12.5%的患者病情稳定（SD）。

在接受200×10^6个CAR阳性细胞的CD19产品（剂量水平1）的那些患者中，用该组合获得的ORR为75%，包括MRD阴性率为50%的CR和PR率为25%；25%的患者达到SD。在接受剂量水平500×10^6 CAR阳性细胞产品（剂量水平2）的患者中，联合用药的ORR为100%；50%的患者经历了MRD阴性的CR，50%的患者经历了MRD阳性的CR。

CAR T输注后的中位随访时间为20.3个月（范围为12.0-32.2）。中位无进展生存期(PFS)为14.7个月（95%CI，9-不可估计[NE]），中位总生存期（OS）未达到（95%CI，22%-NE）。中位缓解持续时间为13.8个月（95%CI，8.1-NE）。共有5名患者开始了新的治疗，4名患者经历了疾病进展（PD），1名患者因PD死亡。CD19 CAR T加阿可替尼在高危复发/难治性MCL人群中显示出令人鼓舞的临床活性。

在获得完全缓解的患者中，缓解持续时间超过阿可替尼停药时间。1年PFS和CR持续时间为55%（95%CI，29%-41%）。虽然靶向治疗有助于改善MCL的结果，但这种疾病仍然无法治愈。对于那些复发或难治性疾病的患者，CD19靶向CAR T细胞疗法提供了持久的疾病控制，但代价是严重的免疫相关毒性。已发现阿可替尼与CD19靶向CAR T细胞疗法具有协同效应。

这项单中心、剂量递增的试验招募了MCL患者，这些患者之前至少接受过1个疗程的治疗，包括3-7个月的BTK抑制剂，在白细胞分离术之前没有PD的证据。患者接受单一静脉输注富含TN/MEM的CD19.28.z.EGFRt-CAR T细胞（固定剂量）和阿可替尼（100mg，每日两次）。

患者的平均年龄为63岁（范围为38-70岁），大多数为男性（75%）。超过一半的患者具有中度或高度风险疾病的简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（62.5%），50%的患者具有30%或更高的Ki-67增殖指数，75%的患者具有TP53突变，12.5%的患者具有复杂的核型，75%的患者在登记时具有10%或更高的骨髓受累率。

先前接受治疗的线的中位数是2（范围，2-3）。75%的患者经历了一线治疗后的早期复发，25%的患者之前接受过自体干细胞移植，62.5%的患者之前接受过苯达莫司汀(Bendeka)，50%的患者在白细胞分离术前1年内接受过苯达莫司汀。白细胞分离术前BTK抑制剂治疗的中位持续时间为6.1个月（范围4.5-7.3），登记时使用BTK抑制剂获得的ORR为75%。

额外的数据表明，对于剂量水平1和2的患者，峰值CAR T水平分别出现在中位数11天和8天。值得注意的是，在剂量水平1治疗的患者中，CAR T峰值水平比剂量水平2治疗的患者高20倍。在输注后6个月或更长时间内，75%的可评估患者(n = 8)体内存在CAR T细胞。未观察到剂量水平或先前暴露于苯达莫司汀的CAR T产物表型的差异。

关于安全性，62.5%的患者出现了细胞因子释放综合征（CRS）。输注后的中位发病时间为3天（范围1-4），中位持续时间为4天（范围2-5）。这些患者接受了托珠单抗（tocilizumab；25%)或静脉注射免疫球蛋白（37.5%）。

所有患者（n=8）中最常见的治疗中出现的不良反应（TEAEs）包括贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症、疲劳、疼痛、恶心、呕吐、低蛋白血症、低磷血症、高血压，以及厌食症；在剂量水平2下，患者的累积正在进行。