阿可替尼/阿卡替尼/Axi-Cel在复发/难治性B细胞淋巴瘤中产生初步反应

根据2024年移植与细胞治疗会议上展示的一项1/2期开放标签试验（NCT04257578）的数据，在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中，将阿可替尼/阿卡替尼（Acalabrutinib）加入抗CD19 CAR T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel；Yescarta）具有良好的耐受性和安全性，并且该疗法也产生了高且可能持久的缓解率。

结果显示，94%的患者（n=17/18）使用单一药物阿可替尼成功地从白细胞分离过渡到淋巴清除，1例患者需要额外的放射治疗。此外，67%的患者达到了完全缓解（CR）。12个月时，61%的患者仍处于完全缓解状态。值得注意的是，40%（n=2）在CAR T细胞治疗后1个月部分缓解的患者在额外的时间和阿可替尼给药后转变为CR。

进一步的生存评估显示，在中位随访15.2个月（范围为1.9-35.6个月）时，78%的患者存活，11例患者无进展。在数据截止时，中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）均未达到。6个月和12个月的OS率均为78%，6个月和12个月的PFS率均为61%。与以前对慢性淋巴细胞白血病（CLL）的研究类似，阿可替尼可能会减轻细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度，因为在这项研究中没有观察到3级或更高的CRS，阿可替尼可能也成为CAR T细胞疗法的有效桥梁。

第二代共价BTK抑制剂acalabrutinib此前已获美国食品和药物管理局（FDA）批准用于血液系统恶性肿瘤患者。该药物于2017年首次获得加速批准，用于治疗既往接受过至少1次治疗的套细胞淋巴瘤成年患者，随后于2019年批准用于治疗CLL或小淋巴细胞淋巴瘤成年患者。

在几个临床前模型中，发现BTK抑制剂具有免疫调节作用，有可能增加CAR T的扩增、植入和肿瘤清除，并降低CLL中CRS的发生率和严重程度。因此，研究人员假设阿可替尼可能会增强CD19靶向CAR T细胞治疗的疗效和安全性，从而为B细胞淋巴瘤患者提供一种可行的桥接策略。因此，对阿可替尼加抗CD19 CAR T细胞疗法在该人群中的安全性和有效性进行了研究，并进行免疫相关性分析。该试验招募了18岁或以上的经组织学证实的大B细胞淋巴瘤（LBCL）和惰性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，这些患者符合根据FDA标签接受市售axi-cel的标准。

LBCL亚型包括原发性纵隔LBCL、高级别B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和由FL引起的DLBCL。患者还需要具有足够的器官和骨髓功能，放射学上可测量的疾病，以及ECOG表现状态为0或1。研究的主要终点是基于axi-cel输注后30天内3级或更高CRS或ICANS发生率的安全性。还评估了桥接成功率（定义为在白细胞分离和淋巴细胞清除之间接受阿可替尼而无需额外治疗）。其他关键终点包括axi-cel输注后的总缓解率和CR、PFS、OS和免疫反应生物标志物。

截至2024年1月，18名患者被纳入研究并接受axi细胞输注。患者的中位年龄为58岁（范围为34-74岁），67%的患者年龄为60岁或更小。大多数患者是白人（89%）并患有LBCL（83%），78%的患者患有d LBCL（未另行说明）。总共有17%的患者患有脂肪肝。在复发疾病患者（67%）中，50%在首次治疗后1年内复发。患者既往治疗次数的中位数为3次（范围为1-5次），28%的患者既往接受过干细胞移植。当开始使用阿可替尼时，33%的患者的疾病体积超过5cm。从开始使用阿可替尼到淋巴清除的中位时间为32天。

研究人员还根据生物学协变量评估了CR率，如疾病体积、疾病难治性、起源细胞和混合状态。在疾病体积超过5cm、复发而不是原发难治性疾病、非生发中心B细胞（GCB）而不是GCB亚型以及没有MYC过表达或易位的患者中，CR率更高。此外，在整个治疗过程中，髓源性抑制细胞（MDSC）水平从基线水平下降。

最常见的任何级别的非血液学毒性包括心动过缓和头痛，各发生在5%的患者中。没有3级或更高级别的非血液学AE，也没有观察到与治疗相关的死亡。阿可替尼在3名患者中的中位时间为6天，但没有患者因毒性而在任何时间停止治疗。

阿可替尼用于1名病因不明的1级心动过缓患者，该患者在5天后自行缓解；1名患者因桥接期间辐射导致恶心/呕吐；1名患者出现全身炎症反应综合征标准，病因不明，使用augmentin解决。在所有情况下，阿可替尼都成功重启，没有复发症状。