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成人急性淋巴细胞白血病CAR-T治疗的临床进展
在刚刚召开的第二届中国血液学科发展大会上，徐州医科大学血液病研究所所长徐开林教授报告了成人复发难治（R/R）急性淋巴细胞白血病（B-ALL）CAR-T治疗的临床进展。
一、成人R/R B-ALL治疗现状
1. 中国成人ALL流行病学
中国肿瘤注册统计的所有类型白血病发生率为5.1/100 000/，其中ALL按照15％的比病粗估发病率约为0.76/100 000（美国ALL发生率为1.7/100 000）。成人ALL患者中，B-ALL约占75%，T-ALL占25%。
2. 中国成人B-ALL的预后及复发情况
成人B-ALL长期生存远低于儿童，临床上成人B-ALL常常需要参照儿童的治疗方案。成人B-ALL的复发率是儿童的2倍甚至更多。成人B-ALL长期生存情况近30年无明显改善。
成人Ph- B-ALL R/R患者首次复发后2年OS（总生存期）率为11%，5年OS率为8%。使用标准化疗治疗R/R B-ALL患者预后不良，首次挽救治疗CR（完全缓解）率40%，2次挽救治疗CR率21%，≥2次挽救治疗CR率11%。
成人Ph+ B-ALL复发后再次接受TKI+挽救化疗疗效有限。美国MDACC中心分析了233例新诊Ph+ ALL患者接受TKI＋挽应性治疗，1年OS（41％）和2年OS（20％）不佳；无论患者是否接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），RFS和OS均无差异。
3.ADC、BiTE和CAR-T
ADC（抗体偶联药物）通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶，对比传统的化药和生物药，明显提升了安全性和有效性。BiTE（双特异性T细胞衔接器）是一种双特异性抗体，能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给T细胞特异表达的CD3蛋白，进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。CAR-T疗法通过改造机体T细胞，利用本身的天然免疫系统对抗肿瘤。
BiTE和ADC治疗R/R ALL，CR率高于化疗，但远期生存仍有提升空间。TOWER研究显示，Blincyto（BiTE）组和化疗组12周完全缓解率为34% vs 16%；24%的患者后续进行了allo-HSCT；Blincyto组26%的患者移植后死亡。Inotuzumad组和化疗组CR/CRi率为80.7% vs 29.4%；两组缓解持续时间为4.6个月和3.1个月；Inotuzumad组48.2%的患者接受allo-HSCT，化疗组24.5%。
CD19 CAR-T细胞治疗可带来高CR率，包括blinatumomab/inotuzumab治疗失败的患者；大部分患者接受单次CAR-T细胞输注后能获得持续缓解，这些患者中部分并没有接受allo-HSCT治疗，尽管CAR-T后移植的作用仍值得探索。缓解时间显著延长，在低肿瘤负荷患者中生存亦显著提高。CAR-T在早线治疗中应用或能获得更长生存，或可作为确认性治疗手段。
二、CAR-T治疗在成人R/R B-ALL中的应用
1.ALL的CAR-T治疗时代
CD19是目前在B-ALL领域研究最前沿的靶点，多款药物获FDA批准上市。如：FDA已批准CD19 CAR-T药物Tisagenlecleucel用于25岁及以下复发难治B-ALL患者，FDA已批准CD19 CAR-T药物Brexucabtagene autoleucel用于成人复发难治B-ALL患者，等。
2.R/R B-ALL的CD19 CAR-T临床试验
纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）进行了CD19 CAR-T的临床试验，以CD19为靶点，以CD28为共刺激分子，治疗后MRD阴性的患者CR率为62%。美国国家癌症研究所（NCI）同样以CD19为靶点，以CD28为共刺激分子，治疗后MRD阴性的患者CR率为56%。费城儿童医院（CHOP）以CD19为靶点，以CD137为共刺激分子，治疗后MRD阴性的患者CR率为88%，参与试验的患者艾米丽达到CR已经9年。ELIANA试验以CD19为靶点，以CD137为共刺激分子，治疗后MRD阴性的患者CR率为81%。
国内研究机构也开展了CD19 CAR-T的临床试验，浙江大学第一附属医院研究结果表明，治疗后CR率80%；同济大学的试验结果表明，治疗后CR率96%；徐州医科大学附属医院的试验结果表明，治疗后CR率93%。
3.CNCT19治疗成人/儿童R/R B-ALL
CNCT19是一种嵌合抗原受体修饰的T细胞注射液。前期研究中纳入63例复发难治（既往≥2线治疗失败）成人（N＝32）和儿童（N＝31）B-ALL患者，清淋后2-14天接受1剂CNCT19输注，主要终点是3个月客观缓解率（ORR）。
结果显示：总体患者CR/CRi率达93.7％，1年OS率74.1％；在成人队列中，30例患者获得CR/CRi，缓解率达93.8％，且其中29例患者MRD阴性（90.6％）。总体细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率为85.7％和34.9％，其中≥3级发生率分别为19％和20％。
研究表明，CD19 CAR-T治疗ALL可获得高缓解率和MRD阴性率，并可转化为长期生存，后续接受移植治疗/移植巩固治疗或可进一步改善生存。ZUMA-3中位随访16.4个月结果显示，成人R/R B-ALL经CD19 CAR-T治疗后中位OS达18.2个月。
三、首个中国自主知识产权靶向CD19 CAR-T药物CNCT19临床试验介绍
1.CNCT19 ALL Ⅱ期临床试验介绍
研究名称：CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治急性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床试验
研究分期：Ⅱ期
适应症：复发难治性成人ALL
试验终点：有效性，即3个月时IRC和研究者评估的ORR，DOR，BOR，OS等。安全性，即治疗相关AE。
剂量：0.5×108 CAR阳性T细胞
试验期限：2年
2.CNCT19 ALL临床试验的病例分享
患者是一位42岁的女性，在经过包括半相合移植在内的多种治疗之后，入组了本试验。于2021年4月21日进行了CNCT19回输，剂量是0.52×108 CAR阳性T细胞。回输后，分别于第28天，第2个月，第3个月，第6个月，第8个月进行了随访，疗效评估均为CR。虽然患者曾出现贫血、骨髓抑制、肺部感染和2级CRS，但经过处理后症状均消失且无后遗症。
首个中国自主知识产权靶向CD19 CAR-T药物CNCT19临床试验仍在进行。希望药物早日上市，让成人R/R B-ALL患者早日获益。
参考资料
徐开林.成人急淋的临床诊疗规范以及CAR-T临床进展.中国血液学科发展大会.2022
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