阿西米尼(asciminib)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

于2021年10月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，随后在2022年8月在欧盟获批。

阿西米尼(asciminib)的适应症

1、费城染色体阳性慢性粒细胞白血病

治疗新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(Ph+CML)成人慢性期患者。该适应症根据主要分子反应率获得加速审批。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床益处的验证。

还用于治疗处于疾病慢性期的、先前接受过治疗的Ph+CML成人患者。

2、费城染色体阳性慢性粒细胞白血病(T315I突变)

治疗患有T315I突变的成人慢性期Ph+CML。

帕奈替尼通常被认为是CML和T315I突变患者的首选药物。由于最近才获得批准，因此尚不清楚阿西米尼在其他可用TKI中的定位。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿西米尼(asciminib)的用法用量

1、治疗开始前的筛查‌

需确认育龄女性妊娠状态。

‌2、治疗期间监测‌

‌血常规(CBC)‌：前3个月每2周1次，之后每月1次(或按临床需要)。

‌胰腺功能‌：每月对血清的脂肪酶和淀粉酶的检测以及对胰腺的常规的症状监测如腹痛、恶心等，对有胰腺炎病史的患者都应将其监测的频率提高。

‌血压管理‌：按需使用标准降压方案。

‌过敏反应‌：如出现皮肤的不良反应如明显的皮疹等、或呼吸道的明显不适如喘息、哮喘等等都应立即停止治疗，并及时就医。

‌心血管风险患者‌：对于存在心血管风险的人群来说，要格外留意缺血性心脏病、动脉血栓栓塞以及心衰所表现出的症状。

3、口服给药方法

‌(1)服用要求‌：

空腹服用(服药前至少2小时及服药后1小时避免进食)。

应严格按照包装的说明将整片的药物一次性吞服，不得掰碎、碾碎或咀嚼。

‌(2)漏服处理‌：

‌每日一次方案‌：若漏服超过12小时，跳过该剂量，按原计划服用下一剂。

‌每日两次方案‌：若漏服超过6小时，跳过该剂量，按原计划服用下一剂。

4、剂量说明

剂量以阿西米尼(asciminib)计，而非盐酸盐形式。

(1)成人推荐剂量

‌新诊断或既往治疗的Ph+CML慢性期患者‌：

方案一：80mg口服，每日1次(固定时间)。

方案二：40mg口服，每12小时1次。

持续至临床获益消失或出现不可耐受毒性。

‌伴T315I突变的Ph+CML慢性期患者‌：

200mg口服，每12小时1次。

5、不良反应剂量调整原则

鉴于阿西米尼的治疗过程中可能会出现不良的反应，我们就需要根据具体的情况对其的用药采取相应的措施，如适当的降低剂量、暂时的停药甚至是长期的停药等。

根据不良反应的类型和严重程度，我们都应制定出具体的调整方案，做到因人而异、因地而异、因时而异。

‌(1)新诊断或既往治疗的Ph+CML慢性期患者‌：

‌首次剂量调整‌：

方案一：40mg每日1次。

方案二：20mg每12小时1次。

若无法耐受40mg每日1次或20mg每12小时1次，需永久停药。

(2)‌伴T315I突变的Ph+CML慢性期患者‌：

将初始的剂量调至每12小时160mg一次。

若无法耐受160mg每12小时1次，需永久停药。

‌(3)血小板减少和/或中性粒细胞减少‌：

中性粒细胞绝对值(ANC)<1,000/mm³‌或‌血小板计数<50,000/mm³。

暂停用药直至ANC≥1,000/mm³且血小板计数≥50,000/mm³。

若2周内恢复：按原剂量继续用药。

若超过2周恢复：按减量后剂量继续用药。

严重或反复发作病例：恢复后必须减量用药。

(4)‌无症状淀粉酶/脂肪酶升高‌：

‌标准‌为>2倍正常值上限(ULN)。

暂停用药直至<1.5×ULN。恢复后减量用药；若减量后再次发生则永久停药。若未恢复应该永久停药并排查胰腺炎。

‌(5)非血液学不良反应‌：

‌标准‌为3级或更严重。

暂停用药直至恢复至≤1级；恢复后减量用药；若未恢复应该永久停药。

6、特殊人群用药建议

‌(1)肝功能不全患者‌

‌轻至重度肝损伤‌(总胆红素≤正常值上限且AST>正常值上限，或总胆红素>1-1.5倍正常值上限且AST任意值；或总胆红素>3倍正常值上限且AST任意值)：无需调整剂量。

‌(2)肾功能不全患者‌

‌轻至重度肾损伤‌(eGFR15-89mL/min/1.73m²)且无需透析者无需对药物的剂量进行调整。

‌(3)老年患者‌

无特定剂量推荐。

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阿西米尼(asciminib)的禁忌症

无。

阿西米尼(asciminib)的注意事项

‌1、骨髓抑制‌

可能发生血小板减少、中性粒细胞减少和贫血；治疗前3个月每2周检测全血细胞计数(CBC)，之后每月1次(或按临床需要)。

监测骨髓抑制症状(如出血、感染、乏力)；根据严重程度减量、暂停或永久停药。

‌2、胰腺毒性‌

已报告胰腺炎病例，也可能出现无症状的脂肪酶/淀粉酶升高；每月检测血清脂肪酶和淀粉酶(或按临床需要)，有胰腺炎病史者需增加监测频率。

若酶升高伴随腹痛等症状，需暂停用药并排查胰腺炎；根据严重程度减量、暂停或永久停药。

3、高血压

已有高血压病例报告；治疗期间按临床标准使用抗高血压药物进行监测和管理。

‌3级及以上高血压‌应根据高血压持续情况，暂时停药、减量或永久停药。

4、超敏反应

包括皮疹、水肿和支气管痉挛在内的超敏反应已有报告；监测超敏反应症状和体征，按临床需要启动适当治疗。

‌3级及以上超敏反应‌应根据反应持续情况，暂时停药、减量或永久停药。

5、心血管毒性

包括缺血性心脏和中枢神经系统疾病、动脉血栓栓塞性疾病和心力衰竭；常见于有心血管疾病或风险因素，和/或曾使用多种TKIs的患者，也可能出现心律失常(包括QT间期延长)；对有心血管风险因素的患者进行监测。

‌3级及以上心血管毒性‌根据毒性持续情况，暂时停药、减量或永久停药。

6、胎儿/新生儿发病率和死亡率

动物研究结果和作用机制表明可能对胎儿造成伤害，开始治疗前需确认有生育潜力女性的妊娠状态。

阿西米尼(asciminib)的特殊人群用药

‌1、妊娠期‌

可能对胚胎-胎儿造成伤害(动物研究显示结构异常、胚胎死亡和生长改变)；告知患者对胎儿的潜在风险。

‌2、哺乳期‌

无人类乳汁中药物或其代谢物数据，治疗期间及末次给药后1周内避免哺乳。

3、生育潜力患者用药建议

开始治疗前需确认女性患者的妊娠状态，治疗期间及末次给药后1周内需使用有效避孕措施。

动物研究显示可能损害女性生育力，对生育力的影响是否可逆尚不明确。

‌4、儿科患者‌

安全性和有效性尚未确立。

5、‌老年患者‌(≥65岁)

与年轻患者相比，安全性和疗效无显著差异。

6、‌肝功能不全‌

暴露量变化无临床意义，无需调整剂量。

7、‌肾功能不全‌

暴露量变化无临床意义，无需调整剂量。

阿西米尼(asciminib)的常见不良反应

‌1、发生率≥20%的不良反应‌：

肌肉骨骼疼痛、皮疹、疲劳、上呼吸道感染、头痛、腹痛、腹泻。

‌2、常见实验室异常‌(发生率≥20%)：

‌血细胞计数‌：淋巴细胞、白细胞、血小板、中性粒细胞减少。

‌代谢指标‌：校正钙降低，胆固醇、尿酸、甘油三酯升高。

‌酶学指标‌：脂肪酶、淀粉酶、肌酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶升高。

‌其他‌：血红蛋白降低。

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阿西米尼(asciminib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4的强效抑制剂：增加阿西米尼(Asciminib)的Cmax和AUC。在每天两次200毫克的阿西米尼(Asciminib)同时使用期间，密切监测不良反应。

CYP3A的强诱导剂：同时使用的效果尚未完全确定。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP3A4底物：CYP3A4底物的Cmax和AUC增加，这可能会增加底物的不良反应风险。在以80mg每日总剂量使用阿西米尼(Asciminib)期间，应密切监测某些CYP3A4底物是否发生不良反应，因为最小的浓度变化都可能导致严重的不良反应。避免每日两次将200毫克的阿西米尼(Asciminib)与某些CYP3A4底物一起使用，因为最小的浓度变化都可能导致严重的不良反应。

CYP2C9底物：CYP2C9底物的Cmax和AUC增加，这可能会增加底物的不良反应风险。避免所有推荐剂量的阿西米尼(Asciminib)与CYP2C9底物同时使用，因为最小的浓度变化都可能导致严重的不良反应。如果无法避免与阿西米尼(Asciminib)同时使用(日总剂量为80毫克)，则应按照处方信息中的建议减少CYP2C9底物的剂量。如果无法避免每天两次同时使用200毫克阿西米尼(Asciminib)，请考虑使用非CYP2C9底物的替代疗法。

3、一些特定药物

(1)阿托伐他汀(Atorvastatin)

合用可能增加不良反应风险，应避免联用。

(2)克拉霉素(Clarithromycin)

会升高阿西米尼的血药浓度峰值(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。当阿西米尼以200mg每日两次的剂量合用时，需密切监测不良反应。

(3)伊马替尼(Imatinib)

阿西米尼40mg剂量下会导致其Cmax和AUC升高，但暴露量变化被认为无临床意义。伊马替尼与阿西米尼200mg每日两次的合用情况尚未完全明确。

(4)伊曲康唑(Itraconazole)

含羟丙基-β-环糊精的伊曲康唑口服液会降低阿西米尼的Cmax和AUC。除该口服液外，其他含羟丙基-β-环糊精的口服制剂与阿西米尼的合用情况尚未完全明确。所有推荐剂量的阿西米尼均应避免与伊曲康唑合用。

(5)咪达唑仑(Midazolam)

阿西米尼80mg每日剂量会使咪达唑仑的Cmax和AUC分别升高17%和24%；200mg每日两次剂量下则分别升高58%和88%。80mg每日总剂量合用时需密切监测不良反应，200mg每日两次剂量下应避免合用。

(6)奎尼丁(Quinidine)

对阿西米尼的药代动力学无显著影响。

(7)雷贝拉唑(Rabeprazole)

对阿西米尼的药代动力学无显著影响。

(8)瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)

合用可能增加不良反应风险，应避免联用。

(9)华法林(Warfarin)

阿西米尼40mg每日两次会使S-华法林的Cmax和AUC分别升高8%和41%；80mg每日一次分别升高4%和52%；200mg每日两次则分别升高7%和314%。应避免合用。若必须与80mg每日剂量合用，需按临床指征减少华法林剂量；若必须与200mg每日两次剂量合用，建议换用非CYP2C9底物的替代药物。

阿西米尼(asciminib)的作用机制

阿西米尼是一种ABL/BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，通过结合ABL肉豆蔻酰口袋抑制BCR-ABL1融合蛋白的ABL1激酶活性。其对野生型的BCR-ABL1及其多种的激酶突变体(如T315I的突变体)均表现出明显的活性。

阿西米尼(asciminib)的药代动力学

1、吸收特性

‌达峰时间‌中位2.5小时(范围2-3小时)。

其在10-200mg每日的连续或间断用药中均表现为略高于剂量的药代动力学特征。

2、食物影响

食用高脂餐后，Cmax和AUC的数值分别下降了68%和62%；而当选择低脂餐时，Cmax和AUC则分别减少了35%和30%。

3、分布特性

是否分泌入人乳尚不明确。

血浆蛋白与药物的结合比例大概在97%左右。

4、消除特性

‌代谢途径‌：

主要通过CYP3A4介导的氧化代谢。

通过UGT2B7和UGT2B7介导的葡萄糖醛酸化代谢。

‌排泄途径‌：

约80%(57%为原形药物)和11%(2.5%为原形药物)的放射性标记剂量分别从粪便和尿液中回收。

通过BCRP经胆汁分泌排出。

‌半衰期‌：

40mg每日两次或80mg每日一次时为5.5小时。

200mg每日两次时为9小时。

‌阿西米尼(asciminib)的储存条件‌

建议阿西米尼在20℃-25℃保存(允许15-30℃波动)。

阿西米尼(asciminib)的患者指导

1、不良反应监测

‌(1)血细胞减少‌：

可能出现血细胞计数降低，如出现发热、感染迹象或出血/易瘀伤症状，需立即报告。

‌‌(2)胰腺炎风险‌：

出现恶心、呕吐，或者腹部有严重的疼痛、不适感这些情况需及时报告。

‌‌(3)高血压风险‌：

可能出现血压升高，如出现意识模糊、头痛、头晕、胸痛或呼吸困难等高血压症状，需联系医生。

‌‌(4)过敏反应‌：

如果出现明显的过敏体征如皮疹、水肿等或因用药引起的支气管痉挛等较为严重的不良反应时，均应立即停药并及时就医，避免不良后果的发生。

‌‌(5)心血管毒性‌：

尤其是有心血管风险因素的患者，如出现心血管相关症状，需立即联系医生。

2、用药规范

需向医生说明正在使用的所有药物(包括处方药、非处方药、保健品)，告知现有或并发的疾病情况。