阿那莫林(Anamorelin)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

阿那莫林(Anamorelin)是一種新型、口服、選擇性胃飢餓素(ghrelin)受體激動劑，非激素類藥物。 2020年12月11日在日本首次獲得批准用於治療非小細胞肺癌、胰腺癌、胃癌、結直腸癌等惡性腫瘤患者的癌症惡病質。

阿那莫林(Anamorelin)的適應症

以下惡性腫瘤的癌症惡病質：非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、結腸癌。

有關適應症的注意事項：

(1)用於治療因無法切除的、晚期或複發性的非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌或結直腸癌而出現癌症惡病質的患者。

(2)用於營養療法等效果不佳的癌症惡病質患者。

(3)用於6個月內體重下降5%以上，並出現厭食，同時有下列兩種或兩種以上症狀的患者：

1)疲勞或不適；

2)全身肌肉無力；

3)以下一項或多項症狀：CRP水平超過0.5mg/dL、血紅蛋白水平低於12g/dL或白蛋白水平低於3.2g/dL。

圖片來自公開渠道（如FDA官網、原研藥廠官網等），僅供參考。

阿那莫林(Anamorelin)的用法用量

1、推薦劑量

成人常用劑量為100毫克鹽酸阿那莫林，每日空腹口服一次。

2、使用方法以及用藥注意事項

(1)為避免食物的影響，請空腹服用此藥，服藥後一小時內不要進食。

(2)服用本藥後若未見體重增加或食慾改善，原則上應在開始服用後約3週停藥。

(3)此藥服用時間不得超過12週。應定期評估是否需要繼續服用，例如通過醫學訪談檢查體重和食慾。

3、其他重要說明

(1)本藥抑制鈉通道，因此抑制傳導系統。服用本藥可能引起心電圖異常(PR間期或QRS寬度顯著延長、QT間期延長等)。因此，在開始服用本藥前和服用期間，應定期測量心電圖、脈搏、血壓、心胸比、電解質等，如發現異常，應採取適當措施，例如停藥。服用本藥的早期應特別小心。

(2)可能出現高血糖。服用本品前及服用期間應定期測量血糖和尿糖。

(3)本品可能出現肝功能障礙，故應在開始服用本品前以及服用期間定期進行肝功能檢查。

4、配藥時的注意事項

指導患者服用藥物前，務必將藥物從PTP包裝中取出。如果意外吞服PTP片，其堅硬鋒利的邊緣可能會刺穿食道黏膜，導致穿孔，並引發縱隔炎等嚴重並發症。

阿那莫林(Anamorelin)的副作用

可能會發生以下副作用，因此請密切觀察，如果發現任何異常，請停止使用或採取其他適當措施。

1、嚴重副作用

(1)傳導系統抑制(10.7%)

可能出現心電圖異常(PR間期或QRS波群顯著延長、QT間期延長等)、房室傳導阻滯、心動過速、心動過緩、心悸、血壓下降、室上性早搏等。

(2)高血糖(4.3%)，糖尿病惡化(4.3%)

注意口乾、尿頻等症狀的發生，必要時採取適當措施，如給予胰島素或口服降血糖藥，或停用本藥。

(3)肝功能障礙(6.4%)

可能出現肝功能障礙，伴有AST、ALT、ALP、γ-GTP、血膽紅素等升高。

阿那莫林(Anamorelin)的特殊人群用藥

1、有並發症或病史的患者

(1)患有基礎心髒病(瓣膜病、心肌病等)的患者

它可能會抑制心臟功能並惡化症狀。

(2)有心肌梗死或心絞痛病史的患者

它可能會抑制心臟功能並惡化症狀。

(3)傳導系統疾病(房室傳導阻滯、竇房傳導阻滯、束支傳導阻滯等)患者

該藥物會抑制鈉通道，可能會抑制傳導系統，從而使其惡化。

(4)有QT間期延長風險或病史的患者

可能出現QT間期延長。

(5)電解質異常(低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)患者

存在傳導系統抑制的風險。

(6)有蒽環類藥物治療史的患者

蒽環類藥物具有累積心臟毒性，可能會產生嚴重的副作用。

(7)糖尿病患者

可能會升高血糖水平。

2、肝功能不全患者

輕度肝功能不全患者(Child-PughA級)與中度CYP3A4抑製劑合用時應特別謹慎。由於肝臟主要負責清除體內該藥物，因此血藥濃度可能會升高，並可能導致傳導系統抑制。此外，與中度CYP3A4抑製劑合用可能會抑制該藥物的代謝，從而進一步升高血藥濃度。

3、孕婦

孕婦或可能懷孕的女性，僅應在治療益處大於風險的情況下才可使用本品。已證明，給小鼠服用生長素釋放肽或生長素釋放肽類似物會延遲胚胎髮育、降低胎兒體重、降低妊娠率並減少胎兒數量，雖然該藥物的胎盤通過情況尚不清楚，但鑑於其高脂溶性和弱鹼性，它有可能穿過胎盤。

4、哺乳期婦女

考慮治療益處和母乳喂養的益處，並考慮是否繼續或停止母乳喂養。尚不清楚該藥物是否會在母乳中排泄，但鑑於其高脂溶性和弱鹼性，它可能會在母乳中排泄。

5、兒童

尚未針對兒童等進行臨床試驗。

6、老年人

請在觀察患者情況的同時謹慎使用。通常，生理功能(腎功能、肝功能、免疫功能等)會受損。

阿那莫林(Anamorelin)的藥物相互作用

該藥物主要由CYP3A4代謝。

1、同時使用的禁忌症(請勿聯合使用)

克拉黴素、開瑞西德等多種含特定成分的製劑，若與相關藥物同時使用，有可能導致該藥的血藥濃度升高，增加副作用的發生。這是因為該類藥物對CYP3A4有較強的抑製作用，從而抑制了該類藥物的代謝。

2、並用注意事項(聯合使用時須注意)

抗心律失常藥物如鹽酸吡西卡尼水合物等，與相關藥物聯合使用時，其抗心律失常作用可能會增強，致心律失常作用也可能會增強；β受體阻滯劑如阿替洛爾等，與其他相關藥物聯合使用，可能會出現過度的心臟抑製作用，兩種藥物的負性肌力作用可能會相互增強心臟抑製作用；心臟毒性抗癌藥物如蒽環類藥物等，與相關藥物同時使用可能會增加心臟毒性；已知可延長QT間期的藥物如丙咪嗪等，與相關藥物同時使用存在發生QT間期延長和室性心律失常（包括尖端扭轉型室性心動過速）等嚴重副作用的風險，因為本藥的傳導系統抑製作用可能會增強這些藥物的QT間期延長作用。

中度CYP3A4抑製劑如紅黴素、地爾硫卓等，對CYP3A4的抑製作用會抑制該藥物的代謝，有可能導致該藥的血藥濃度升高，增加副作用的發生；葡萄柚汁中所含成分對CYP3A4有抑製作用，可抑制該藥物的代謝，同樣有可能導致該藥的血藥濃度升高，增加副作用的發生；CYP3A4誘導劑如含有卡馬西平、利福平等成分的藥物以及含聖約翰草的食物，其CYP3A4誘導作用加速了該藥物的代謝，有導致該藥血藥濃度降低、療效減弱的風險。

阿那莫林(Anamorelin)的禁忌症

1、對該藥物中任何成分有過敏史的患者。

2、充血性心力衰竭患者。

3、心肌梗塞、心絞痛患者。

4、嚴重傳導系統疾病(如完全性房室傳導阻滯)患者。

5、正在接受以下藥物治療的患者：克拉黴素、伊曲康唑、伏立康​​唑、含利托那韋的製劑、含考比司他的製劑和富馬酸恩西曲韋。

6、中度或重度肝功能不全患者(Child-PughB和C)。

7、因消化道器質性異常(如胃腸道阻塞)而難以經口攝入食物的患者。

阿那莫林(Anamorelin)的藥代動力學

1、血中濃度

(1)單劑量

在50-125毫克劑量範圍內，觀察到暴露量增加幅度大於劑量比例。

(2)重複給藥

阿那莫林的血漿濃度在給藥後7天內達到穩態。需要注意的是，在50-150毫克的範圍內，觀察到暴露量的增長幅度大於劑量比例。

2、吸收

(1)絕對生物利用度

對健康成人(8例)單次口服本品100mg或單次靜脈注射本品10mg時，阿那莫林的絕對生物利用度為37.0%7)(國外資料)。

(2)飲食的影響

七名健康的日本成年人分別在空腹、餐前一小時和餐後兩小時分別口服50毫克該藥物。餐前一小時服用時，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分別為空腹狀態的1.09倍和0.80倍，未觀察到顯著的臨床效應。然而，餐後兩小時服用時，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分別為空腹狀態的0.31倍和0.49倍，表明存在食物效應。

(3)分佈

該藥在人血漿中的蛋白結合率為97.3～98.3%，主要結合蛋白為α1-酸性糖蛋白(AGP)(體外)。

(4)代謝

該藥物的主要代謝酶是CYP3A4。

(5)排泄

當給8名健康成人單次口服25mg14C-阿那莫林鹽酸鹽時，92-93％的給藥放射性物質通過糞便排出，其餘的7-8％通過尿液排出。 1％的給藥放射性物質以原形通過尿液排出。人們認為肝臟是從體內消除這種藥物的主要因素(來自國外受試者的數據)。

3、藥物相互作用

(1)利福平

健康成人(16例)口服本品100mg，與利福平(CYP3A4強效誘導劑)600mg(每日1次，連續7天)合用時，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分別比單獨用藥時降低0.43倍和0.32倍(國外受試者數據)。

(2)使用基於生理的藥代動力學模型進行模擬

根據肝功能損害嚴重程度以及合併使用中度CYP3A4抑製劑(使用生理藥代動力學模型估算)導致的血漿阿那莫林暴露量增加，預測了具有典型背景的癌症惡病質患者在肝功能損害並接受中度CYP3A4抑製劑治療時的暴露量。

中度或重度肝功能損害患者的Cmax和AUCtau可能超過迄今為止經歷的Cmax和AUCtau範圍(分別為3,670ng/mL和14,100ng·h/mL，兩者均為基於貝葉斯估計的預測值)。

由於在PPK分析中使用體重和AGP濃度作為協變量，因此對於具有代表性背景的患者，以體重38.6kg(佔PPK分析所用人群體重的5%)和AGP濃度242mg/dL(佔AGP濃度的95%)為背景，預測的癌症惡病質患者在穩定狀態下的Cmax和AUCtau值(分別為2,300ng/mL和6,820ngh/mL)被用作暴露水平。

4、其他

(1)體外試驗結果

該藥物抑制和誘導CYP3A413。

該藥物是P-gp和OATP1B315的底物。

該藥物抑制了MATE115。

(2)酮康唑

健康成人(12例)口服本品25mg，與酮康唑(CYP3A4強效抑製劑)200mg，分3次間隔12小時聯合使用時，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分別比單用該藥增加3.12倍和3.22倍(國外受試者數據)。

(3)咪達唑侖(口服製劑，未在日本獲批)

對健康成人(8名受試者)每日1次口服本藥75mg，連服6天，並與CYP3A4的底物咪達唑侖(單獨服用6mg，與本藥合用3mg)合用時，與單獨服用本藥相比，以咪達唑侖劑量校正後的Cmax和AUC0-∞分別為1.28倍和0.98倍17)(來自國外受試者的數據)。

(4)帕羅西汀

健康成人(16名受試者)口服帕羅西汀(CYP2D6強效抑製劑)20mg，每日1次，共11天，同時聯合服用本藥100mg時，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分別是單藥給藥的1.28倍和0.87倍，未觀察到帕羅西汀的臨床顯著作用。

(5)泮托拉唑

健康成人(12例)口服本品25mg與兩次靜脈注射40mg泮托拉唑合用時，阿那莫林的Cmax和AUC0-∞分別為該藥單獨給藥時的1.21倍和1.06倍，且因同時使用泮托拉唑引起的胃液pH升高不影響阿那莫林的藥代動力學。

阿那莫林(Anamorelin)的藥理學

1、作用機制

該藥物對生長素釋放肽受體GHS-R1a(生長激素釋放因子受體1a型)有激動作用。通過激活GHS-R1a，該藥物促進生長激素(GH)的分泌並增加食慾，導致體重增加。

2、藥理作用

本藥與重組人GHS-R1a結合，作用於大鼠垂體細胞，促進GH分泌(體外)。

該藥對大鼠單次口服後，血漿GH濃度升高。

大鼠重複口服本藥可增加食物攝入量及體重。

阿那莫林(Anamorelin)的活性成分

化學名：(3R)-3-芐基-N,N',N'-三甲基-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)哌啶-3-碳酰肼鹽酸鹽。

分子式：C31H42N6O3·HCl

分子量：583.16

性狀：本品為白色至類白色固體，易溶於水、甲醇、乙醇或N-甲基吡咯烷酮。

阿那莫林(Anamorelin)的儲存方法和有效期

室溫保存，有效期為4年。