FDA批准Ivosidenib治疗IDH1+胆管癌的新药申请

3期ClarIDHy臨床試驗的數據支持ivosidenib的NDA。該試驗的最新結果在美國臨床腫瘤學會胃腸道癌症研討會（ASCO-GU）上發表。在ClarIDHy試驗中，與安慰劑相比，ivosidenib使IDH1突變型膽管癌患者的死亡風險降低了21%，達到了試驗的主要終點（改善無進展生存期[PFS]）。

在該試驗中，使用ivosidenib也表現出總生存期（OS）有所改善。接受ivosidenib治療的患者中位OS為10.3個月，而接受安慰劑治療的患者中位OS為7.5個月（HR，0.79；95%CI，0.56-1.12；單側P=0.093）。 6個月時，ivosidenib組的OS發生率為69%，安慰劑組為57%。 1年時，OS發生率分別為43%和36%。

安慰劑組在放射學進展時允許轉為使用ivosidenib。根據預先指定的分析，調整用藥，轉為用ivosidenib，安慰劑組患者的中位OS為5.1個月（HR，0.49；95%CI 0.34-0.70，單側P<0.0001）。

該試驗的安全性數據此前已公佈。數據顯示，在ivosidenib組和安慰劑組中，最常見的治療相關的不良反應（TEAEs）是噁心（38.0%vs28.8%）、腹瀉（33.1%vs16.9%）、疲勞（28.9%vs16.9%）、腹痛（22.3%vs15.3%）、咳嗽（21.7%vs8.5%）、食慾下降（21.7%vs18.6%）、腹水（19.9%vs15.3%）、嘔吐（19.9%vs18.6%）和貧血（18.1%對5.1%）。

試驗中53%的患者出現3級不良事件。 Ivosidenib組和安慰劑組中最常見的3級以上不良事件分別為腹水（分別為9.0%和6.8%）、血膽紅素升高（分別為5.4%和1.7%）和貧血（分別為7.2%和0%）。

ClarIDHy試驗是一項國際性隨機試驗，對187名先前接受過治療的IDH1突變型膽管癌患者進行了研究。入選患者按2:1比例隨機分為兩組，分別接受每日口服ivosidenib 500 mg（n=126）或安慰劑（n=61）。如果患者年齡在18歲以上，患有IDH1突變型膽管癌，並且之前接受過1-2次治療，包括1次含吉西他濱（gemcitabine）或5-氟尿嘧啶（fluorouracil）的治療方案，則有資格入選。

除主要終點外，本試驗還探討了關鍵次要終點，包括總生存期、客觀緩解率、PFS、安全性和耐受性、藥代動力學、藥效學和與健康相關的生活質量。

基線篩查顯示入選患者的中位年齡為62歲。 92.4%的患者有肝內病變，92.3%的患者有肝轉移。大多數患者（46.7%）曾接受過2次治療，其餘患者接受過1次。經下一代測序證實，在R132C中有71.05%的患者出現IDH1突變。其餘患者表現為R132L/G/S/H的IDH1突變。基線檢查時ECOG體力狀況為0的患者佔35.4%和ECOG體力狀況為1的患者佔1.63%。

ClarIDHy試驗是第一個針對先前治療的IDH1突變膽管癌的3期隨機試驗。 Ivosidenib是一種口服的、一級的口服小分子IDH1抑製劑，以前在急性髓系白血病中有應用前景，並且被FDA批准用於75歲以上的新診斷疾病或有不能使用強化誘導化療的合併症患者；以及復發性或難治性AML患者。

如果ivosidenib被FDA批准用於治療IDH1突變的膽管癌，該藥物將是首個FDA批准的針對該疾病的系統療法。

參考文獻：

https://www.targetedonc.com/view/fda-receives-new-drug-application-for-ivosidenib-in-idh1-cholangiocarcinoma